Etude du répertoire B autoréactif dans un modèle expérimental de sclérose en plaques : contributions physiopathologique et diagnostique

La sclerose en plaques (SEP) est une pathologie dysimmunitaire, inflammatoire et demyelinisante du systeme nerveux central (SNC) dont l'origine demeure inconnue. Plusieurs arguments evoquent le role de l'auto-immunite et la participation de l'immunite humorale, dans la maladie (production intrathecale d'IgG, presence de lymphocytes B et d'immunoglobulines dans les plaques de demyelinisation). En revanche, les cibles du processus auto-immun restent mal definies. Grâce au developpement d'une approche " immunoproteomique ", le laboratoire a mis en evidence des profils discriminants d'auto-reactivite dependants d'IgG seriques et a caracterise de nouvelles cibles moleculaires dans la SEP. La chronologie des evenements et les mecanismes responsables de l'alteration du repertoire lymphocytaire B auto-immun restent a determiner. Dans un premier temps, nous avons mis en place, un modele animal de SEP appele encephalomyelite auto-immune experimentale (ou EAE). Cette approche nous permet d'etudier la dynamique d ‘evolution de l'autoreactivite vis-a-vis de SNC sain, au cours du processus encephalitogene. Un protocole d'EAE a ete realise chez la souris SJL/J par injection du peptide 139-151 de la proteolipoproteine (PLP) dans des conditions immunisantes (groupe EAE). Ces profils ont ete compares a ceux obtenus dans deux groupes controles : un groupe de souris SJL/J saines ; un groupe recevant l'excipient compose d'un adjuvant et de toxine pertussique, sans le peptide (groupe CFA/BPT). Cette analyse dynamique a confirme l'existence de profils de reactivite discriminants. Dans le groupe controle sain, une autoreactivite naturelle a observee avec des variations inter-individuelles. Chez les souris CFA/BPT, nous avons observe des modifications modestes de l'autoreactivite, sans signe clinique, ni signe histologique de demyelinisation. En revanche, les souris du groupe EAE ont presente les variations de reactivites les plus notables de J0 a J28. Six antigenes discriminants ont ete caracterises sans pouvoir prejuger de leur implication dans des mecanismes pathogenes ou neuroprotecteurs. Afin de completer notre etude, nous avons developpe des modeles permettant la realisation d'analyses comparees apres immuno-manipulation des souris testees. Dans cette perspective, nous avons etudie l'evolution de l'EAE, soit apres traitement par des drogues anti-allergiques, soit apres transfert ou depletion de cellules T regulatrices. Dans chacun de ces modeles, la modulation de la reponse immune s'accompagne de modifications significatives des profils d'autoreactivites dependants d'IgG. Certaines reactivites sont associees a des processus d'aggravation, d'autres a des processus de resolutions partielles ou totales. L'analyse proteomique a permis la caracterisation de certaines cibles moleculaires impliquees (Internexine du neurofilament et pathogenicite ; malate deshydrogenase et resolution). Ces premieres donnees, qui soulignent la participation d'antigenes ubiquitaires peuvent aboutir a terme, a l'identification de nouveaux bio-marqueurs. La caracterisation de ces cibles peut aussi contribuer a mieux apprehender la physiopathologie de la SEP.