Új kiroptikai módszerek bio- és gyógyszermolekulák vizsgálatában = New chiroptical method development for (bio)medicinal molecules

Benzotiazin intermedier szarmazekokat allitottunk elő, amelyek felhasznalasaval 2-ecetsaveszter es amid sorozatokat szintetizaltunk. Ezek szelektiv AMPA antagonista kinazolon szarmazekaink kozvetlen bioizoszter analogjai. Megvalositottuk uj benzotiadiazin szarmazekok szinteziset, amelyek pKa ertekei egy nagysagrenddel alacsonyabbak az analog kinazolon szarmazekokenal, igy kozponti idegrendszeri penetraciojuk is kedvezőbb. Az NMDA antagonista pirrolo-kinazolindionok C-gyűrű-felnyilt szarmazekainak kiralis derivatizalasara kidolgoztunk egy uj eljarast N-metil-aszparaginsavak es N-metil-succinimidek előallitasara. Elvegeztuk a szintetizalt kinazolin szarmazekok ennatiomerjeinek HPLC-s elvalasztasat es kiroptikai tulajdonsagainak vizsgalatat Cirkularis Dikroizmus spektroszkopias modszerrel. Az enantiomerek CD spektroszkopias vizsgalatat kapcsolt HPLC-CD/UV technikaval vegeztuk el es az on-line CD/UV spektrumok felhasznalasaval a sztereoizomerek enantiomer-viszonyat az ellipticitas-abszorbancia hanyadosok, az un. g ertekek meghatarozasaval bizonyitottuk. Haromlepcsős gradiens RPHPLC modszerrel a DHEA, a DHEA-S es harom, a bioszintezis soran keletkező szteroid valamint a DHEA harom fontos metabolitjat sikerult elvalasztani. A progesztogen hatasu norgesztrel gamma-ciklodextrinnel enantioszelektiv oldhatosagot mutatott. A norgesztrel enantiomer aranya elvalasztas nelkul gyorsan es pontosan meghatarozhato CD spektroszkopias modszerrel. | We have prepared benzothiazine intermediers and used them for the synthesis of a series of 2-acetic acid esters and amides. These are direct bioisosteric analogues of our selective AMPA antagonist quinazolone derivatives. We successfully synthesized new benzothiadiazine derivatives with pKa values a degree of magnitude lower than those of the analogous quinazolone derivatives, thus with better penetration ability into the central nervous system. We have developed a new method for the synthesis of N-methylaspartic acids and N-methylsuccinimides that can be used in the chiral derivatization of C-ring-opened NMDA antagonist pyrroloquinazolinedione derivatives. We have performed the HPLC separation of the enantiomers of the synthesized quinazoline derivatives and characterized their chiroptical properties by circular dichroism spectroscopy. We used a coupled HPLC-CD/UV method for proving the enantiomeric relationship of the stereoisomers, using ellipticity-absorbance ratios, also known as g-values. We successfully separated DHEA, DHEA-S, three steroids formed in the biosynthesis and three important metabolites of DHEA by a three-step gradient RPHPLC method. Norgestrel, with a progestogen activity, showed enantiomer-selective solubility with gamma-cyclodextrin. The enantiomeric ratio of norgestrel could be quickly and accurately determined by CD spectroscopy without resorting to the separation of the enantiomers.