Regulierung endothelialer Funktionen durch Autophagie und den AMPK/Autophagie-Signalweg

Endothelzellen bilden die innere Schicht von Blutgefasen. Sie sind fur die Aufrechterhaltung der vaskularen Homoostase wichtig und vermitteln Angiogenese, die durch Wachstumsfaktoren wie VEGF induziert wird und die Vaskularisierung von Geweben und Organen sichert. Voraussetzung fur die Gewahrleistung dieser Funktionen sind protektive Mechanismen, die Endothelzellen vor schadigenden Einflussen schutzen. Ein solcher Mechanismus ist Autophagie, ein lysosomaler Abbauweg, durch den alte und geschadigte Proteine und Organellen abgebaut werden, um so die Homoostase der Zellen aufrecht zu erhalten. Es konnte gezeigt werden, dass Endothelzellen unter basalen Bedingungen einen ausgepragten Autophagie-Flux aufweisen, der fur den Schutz vor oxidativem und inflammatorischem Stress und fur Zellfunktionen wie Proliferation, Uberleben und Angiogenese wichtig ist. Daruber hinaus konnte gezeigt werden, dass eine pharmakologische Aktivierung der AMPK, einer wichtigen Kinase zur Regulierung von Metabolismus und Zellschutzfunktionen, zu einem Anstieg von Autophagie-Parametern fuhrt. VEGF als physiologischer AMPK-Aktivator fuhrt ebenfalls zu einer Stimulierung der Autophagie. Die Aktivierung der Autophagie wird bei allen untersuchten Zugangen spezifisch durch die AMPKα1-Isoform vermittelt. Der VEGF/AMPKα1/Autophagie-Signalweg ist fur den Prozess der Angiogenese von essentieller Bedeutung, da VEGF in Zellen mit gehemmter AMPKα1- oder Autophagie-Aktivitat kaum mehr in der Lage ist, Angiogenese zu induzieren. Diese Daten geben damit neue Einblicke in die Regulierung der VEGF-stimulierten Angiogenese und charakterisieren den VEGF/AMPKα1/Autophagie-Signalweg als einen neuen proangiogenen Mechanismus. Insgesamt dienen die Ergebnisse dieser Arbeit dazu, die Regulation von Endothelzellfunktionen besser zu verstehen und damit die Basis fur gezielte Masnahmen zu liefern, die das Auftreten einer Endotheldysfunktion verhindern oder reduzieren konnen.