Disrupció de l’homeòstasi lipídica com estratègia terapèutica en leucèmia limfoblàstica aguda t

Disrupcion de la homeostasis lipidica como estrategia terapeutica en leucemia limfoblastica aguda T Resumen Recientemente se han descrito los receptores de dopamina por su implicacion en cancer y si potencial inhibicion como mecanismo antitumoral. Al represente trabajo se ha ampliado esta recerca en LLAT, una enfermedad con recaidas frecuentes y de mal pronostico donde existe la necesidad de tratamientos innovadores. Aqui, de describen los efectos antileucemicos selectivos de L741-742, nemonaprida y RBI-257, todos ellos antagonistas del DRD4, en el rango micromolar bajo, validados en experimentos en lineas celulares i con una muestra PDX en experimentos ex vivo e in vivo. Este grupo de compuestos, que hemos llamado antagonistas del DRD4, presentan efectos sinergicos con la quimioterapia convencional. El mecanismo por el cual los antagonistas de DRD4 ejercen su efecto antileucemico es independiente de DRD4, y se produce mediante la induccion de la fosfolipidosi y la subsecuente desregulacion de la homeostasis lipidica. Los antagonistas de DRD4 se caracterizan por ser farmacos hidrofobicos con estructura cationica amfifilica, caracteristicas que se han relacionado previamente con la induccion de la fosfolipidosi. La acumulacion de agregados fosfolipidicos en los lisosomas, perturba el funcionamiento normal del compartimento de reciclaje. El mal funcionamiento lisosomal parece comportar una acumulacion de material celular diferible y en consonancia un aumento del compartimento autofagico. Este conjunto de alteraciones precipita finalmente las celulas leucemicas a la muerte celular dependiente de autofagia. A partir de estas observaciones, se propone el uso de compuestos inductores de la fosfolipidosi como estrategia terapeutica en LLA-T.