Análise do secretoma de fibroblastos associados ao carcinoma espinocelular oral : Analysys of the secretome of oral squamous cell carcinoma-associated fibroblasts

Os fibroblastos associados ao carcinoma (do ingles CAF - carcinoma-associated fibroblasts) demonstram um papel importante na tumorigenese do carcinoma espinocelular (CEC) oral, o tumor mais comum da cavidade oral. Estudos previos demonstraram que moleculas secretadas por CAFs promovem proliferacao e invasao das celulas do CEC oral, induzindo um fenotipo mais agressivo. O presente estudo comparou o secretoma de CAFs e de fibroblastos orais normais por meio de proteomica baseada em espectrometria de massas e analise de redes biologicas. A comparacao dos secretomas revelou que proteinas superexpressas por CAFs estao envolvidas na organizacao e remodelacao da matriz extracelular e no metabolismo do colageno. Dentre as proteinas mais expressas estao FNDC1 (fibronectin type III domain containing 1), SERPINE1 (serpin peptidase inhibitor, clade E, member 1) e STC2 (stanniocalcin 2), as quais tiveram suas expressoes elevadas validadas por PCR quantitativo e ELISA em um grupo independente de linhagens celulares de CAFs. A transdiferenciacao de fibroblastos orais normais em CAFs induzida por TGF-?1 foi acompanhada por um significante aumento na expressao de FNDC1, SERPINE1 e STC2, confirmando a presenca destas proteinas no secretoma dos CAFs. Colageno tipo I, o principal componente do tecido conjuntivo, tambem foi associado com varios processos biologicos superexpressos em CAFs. A analise imuno-histoquimica de PINP, o pro-peptideo N-terminal do colageno tipo I, revelou que a expressao de PINP e significantemente correlacionada com a presenca de CAFs no fronte tumoral e com uma taxa de sobrevida significantemente menor em pacientes com CEC oral. A presenca de CAFs no estroma tumoral tambem foi um fator prognostico independente para a sobrevida livre de doenca para os pacientes com CEC oral. Este estudo demonstra o valor do secretoma de CAFs para o microambiente de CECs orais e identifica novos potenciais alvos terapeuticos como FNDC1, SERPINE1 e STC2. Em adicao, os resultados revelam que a expressao de colageno tipo I por CAFs, representada pelos niveis de PINP, pode ser um marcador prognostico para o CEC oral. , STC2. Abstract