Function of the Aryl hydrocarbon Receptor Repressor during polymicrobial and parasitic infections

Der Arylhydrokarbonrezeptor (AhR) ist ein Liganden-aktivierter Transkriptionsfaktor, der die Detoxifikation von Umweltgiften durch die Induktion metabolisierender Enzyme reguliert. Ursprunglich wurde der AhR als Rezeptor fur exogene Chemikalien, wie TCDD beschrieben, jedoch konnte er auch als Sensor endogener Liganden, wie Tryptophanderivaten, Polyphenolen und Nahrungsinhaltsstoffen identifiziert werden. Die Aktivitat des AhR wird durch den AhR-Repressor (AhRR) reguliert, der ein Zielgen des AhR ist, dessen genaue Funktion jedoch noch grostenteils unbekannt ist. In der hier vorgelegten Dissertation wurde die in unserer Arbeitsgruppe generierte AhRR/EGFP-Mauslinie, die grun fluoreszierendes Protein unter der Kontrolle des ahrr Promotors exprimieren, in parasitaren und polymikrobiellen Infektionen untersucht. Die Analyse verschiedener T Helfer Zell Populationen, welche in vitro aus naiven Milz CD4+ T Zellen mithilfe einer Kombination aus verschiedenen Zytokinen und Antikorpern in Th1, Th2, Th17, Th22, Tr1 und Treg Zellpopulationen differenziert wurden, zeigte, dass der AhRR keinen intrinsischen Effekt auf deren Differenzierung hat, allerdings in Th17, Th22, Tr1 und Treg Zellen, jedoch nicht in Th1 und Th2 Zellen exprimiert wird. In einem Ileitis Modell, verursacht durch orale Infektion mit dem Parasiten Toxoplasma gondii, konnte gezeigt werden, dass AhRR-defizienten Mause im Vergleich zu Wildtyp-Wurfgeschwistern eine deutlich erhohte Empfindlichkeit aufweisen. Dieses Ergebnis wurde durch eine starkere Gewebszerstorung sowie geringere Produktion von IFNγ im Ileum von AhRR-defiziente Mausen unterstutzt. Mittels des CASP Modells, welches eine polymikrobielle Peritonitis induziert, konnte gezeigt werden, dass AhRR-defiziente Mause im Vergleich zu Wildtyp-Mausen geschutzt waren. Weiterhin wurde die Etablierung einer Endotoxin-Toleranz in AhRR-defizienten als auch in AhR-defizienten Mausen analysiert. Dabei konnte sowohl in Wildtyp-, AhR- als auch in AhRR-defizienten Makrophagen in vitro, als auch bei AhR- und AhRR-defizienten und Wildtyp-Mausen die Induktion einer Endotoxin-Toleranz durch eine geringere Produktion von TNF nachgewiesen werden. Auch in vivo konnte eine Toleranz bei AhR-defizienten und Wildtyp-Mausen nach Vorbehandlung mit Endotoxin festgestellt werden. In dieser Arbeit wurden klare Hinweise auf einen Einfluss des AhRR auf das darmassoziierte, sowie systemischen Immunsystem gefunden, welche auf eine wichtige Rolle des AhR/AhRR-System bei der Regulation von Immunantworten bei Infektionen hindeuten.