Src-Kinasen als Mediatoren Bcr-Abl-induzierter Leukämien

Bcr-Abl, eine onkogene Tyrosinkinase, ist masgeblich an der Entstehung der chronischen myeloischen Leukamie (CML) sowie einem Teil der Falle von akuter B-lymphoblastischer Leukamie (B-ALL) beteiligt. Die essentielle Rolle der Kinase-Aktivitat von Bcr-Abl fur dessen leukamogenes Potential konnte in zahlreichen Arbeiten demonstriert werden. Entsprechend ist Bcr-Abl Zielstruktur des ersten klinisch gepruften Tyrosinkinase-Inhibitors, STI571. STI571 fuhrt bei Anwendung wahrend der chronischen Phase der CML zu einer anhaltenden hamatologischen Remission, die nicht selten begleitet wird von einem kompletten Verschwinden Ph-positiver Zellen aus dem Knochenmark (zytogenetische Remission). In dieser Arbeit konnten zusatzlich zu Bcr-Abl weitere, therapeutisch relevante Zielstrukturen fur die Behandlung Bcr-Abl-positiver Leukamien identifiziert werden. Es handelt sich hierbei um die Mitglieder der Familie der Src-Kinasen, die uber einen komplexen Mechanismus, letztlich aber unabhangig von der Aktivitat der Abl-Kinase, aktiviert werden (siehe Abschnitt 3.1 und 3.2). Tierexperimente zeigten, dass diese Kinasen zumindest im Rahmen der Bcr-Abl-positiven B-ALL von essentieller Bedeutung sind (siehe Abschnitt 3.3). Diese Beobachtung war vor allem deswegen interessant, weil gerade die Bcr-Abl-positive B-ALL nur ein sehr schlechtes Ansprechen auf STI571 als Monotherapie zeigt und weil STI571 Src-Kinasen weder direkt noch indirekt uber Bcr-Abl inhibierte. Durch Exploration des Bindungsmodus von STI571 konnte eine Bindetasche in Abl identifiziert werden, die Grundlage fur die hohe Spezifitat von STI571 ist (Abschnitt 3.4). Die dabei gewonnenen Daten wurden zur Etablierung eines Zellkultursystems genutzt, das die Selektion und Validierung einer neuen Substanzklasse, der dualspezifischen Src-/Abl-Inhibitoren, ermoglichte. PP1 und CGP76030 waren Prototypen derartiger Inhibitoren. Sie blockierten die Aktivitat von Src-Kinasen und Abl uber einen identischen Bindungsmechanismus. Experimente mit Bcr-Abl-positiven Zellinien deuteten darauf hin, dass die alleinige oder additive Inhibition von Src-Kinasen durch diese Inhibitoren eine zusatzliche Option fur die Therapie Bcr-Abl-positiver Leukamien darstellt (Abschnitt 3.5). Dies gilt insbesondere fur Patienten mit fortgeschrittener Leukamie oder dann, wenn sich aufgrund spezifischer Punktmutationen eine Resistenz gegenuber STI571 ausgebildet hat. Derartige Substanzen sollten daher in naher Zukunft in Tiermodellen getestet werden.