Identification et caractérisation des bases génétiques moléculaires responsables de la prédisposition à la candidose cutanéo-muqueuse chronique chez l’homme

Mon projet de these a consiste en l’identification et la caracterisation moleculaire et immunologique de patients presentant une susceptibilite accrue aux infections fongiques par Candida sp. dans le syndrome Mendelien de candidose cutaneo-muqueuse chronique (CCMC).La CCMC est caracterisee par des infections persistantes ou recurrentes de la peau, des ongles et des muqueuses par les champignons Candida, principalement C. albicans. Elle est frequemment associee a d’autres infections opportunistes dans certaines immunodeficiences primaires ou acquises, ou bien elle peut etre associee a un tableau auto-immun. La CCMC peut finalement etre isolee (CCMCi) sans autre tableau clinique severe: la plupart des cas rapportes sont sporadiques, mais il existe egalement des cas familiaux avec une heredite mendelienne autosomique principalement dominante (AD) ou plus rarement recessive (AR).Bases sur les donnees de la litterature, qui demontrent un role majeur de l’immunite dependante des IL-17s dans la resistance aux infections mucocutanees vis-a-vis de C. albicans et nos resultats recents, qui demontrent un defaut de cette immunite dans certaines immunodeficiences primaires associees a une CCMC [les syndromes AD-HIES et AR APS-1, ainsi que chez les patients deficients en CARD9, nous avons emis l’hypothese que parmi les patients atteints de CCMCi, certains pourraient presenter un defaut genetique affectant specifiquement l’immunite IL-17-dependante. Au debut de ma these, j’ai participe a l’identification des deux premieres etiologies genetiques de la CCMCi : le defaut autosomique recessif (AR) complet en IL-17RA et autosomique dominant (AD) en IL-17F. Plus recemment, j’ai identifie la troisieme et la plus frequente etiologie genetique de la CCMC par l’identification de mutations gain de fonction dans le gene STAT1 suite a une approche explorant l’ensemble du genome (sequencage de l’ensemble des exons). Ces mutations engendrent une « hyper-reponse » aux interferons de type I et II et a l’IL-27 qui inhibent la differentiation des lymphocytes T secreteurs d’IL-17, impliques dans l’immunite mucocutanee vis-a-vis de C. albicans chez l’homme.En conclusion, nous avons identifie, en 2011, des trois premieres etiologies genetiques de la CCMCi, avec les defauts AR en IL-17RA, AD en IL-17F et des mutations gain-de-fonction de STAT1, toutes associees a un defaut de l’immunite dependante de l’IL-17. Des mutations gain-de-fonction de STAT1 representent a ce jour la cause genetique la plus frequente de la CCMCi avec au total 94 patients rapportes dans la litterature depuis 2011. Nous avons ainsi demontre que la CCMCi est une immunodeficience primaire, associee a un defaut de l’immunite realisee par les IL-17s. Ces travaux ont des implications majeures dans le domaine immunologique avec la description et la caracterisation des mecanismes biologiques impliques dans l’immunite protectrice specifique de C. albicans et une meilleure comprehension des mecanismes physiopathologiques associes a une susceptibilite accrue aux infections fongiques, dans des conditions naturelles d’infection ; et dans le domaine medical, avec la possibilite de diagnostics moleculaires, un conseil genetique en cas de diagnostic positif, une meilleure prise en charge des patients.