Régulation de l'activation des fibroblastes dans la muqueuse colorectale, implication dans le cancer colorectal

Le cancer colorectal est le deuxieme cancer en termes de mortalite dans les pays industrialises. La principale raison de cette forte mortalite est son caractere hautement invasif et metastasique. La comprehension du role du microenvironnement dans ce cancer devient, ces dernieres annees, un enjeu principal dans la lutte contre cette pathologie. En effet, l'interaction entre la tumeur et le stroma est essentielle au developpement, a la recurrence et a l'invasion tumorale. Dans ce compartiment cellulaire, les CAFs (Cancer Activated Fibroblasts), fraction cellulaire majoritaire du stroma tumoral, ont ete decrits comme regulant la proliferation et la survie des cellules tumorales. Ces fibroblastes actives sont tres nombreux dans les cancers invasifs et ont un role tres important dans la dissemination des cellules epitheliales tumorales. La progastrine, prohormone digestive peptidique, est presente dans 80 a 90% des cancers colorectaux. Elle est exprimee au niveau des polypes et des tumeurs alors qu'elle est absente du tissu sain. Elle est un facteur de croissance pour les cellules epitheliales tumorales coliques, et favorise leurs migrations et leurs invasions. Nous avons tout d'abord realise une etude pre-clinique sur le role de FAPa comme potentiel marqueur predictif de la recurrence tumorale dans les polypes hyperplasiques. Ainsi, les patients presentant des polypes hyperplasiques ne beneficient pas de suivi particulier actuellement, cette etude identifie un marqueur, FAPa, permettant de discriminer des patients a risque neoplasique des patients sans risque, et donc d'identifier les patients qui pourraient beneficier d'un suivi medical. D'autre part, nous avons etudie le role de la progastrine dans le dialogue epithelio - mesenchymateux, montrant que la progastrine induit l'expression des marqueurs d'activation des fibroblastes (aSMA, FAPa) dans des fibroblastes colorectaux normaux. Les cellules exprimant la progastrine montrent une augmentation de leur capacite migratoire en presence des fibroblastes. De plus, nous avons identifie l'implication de differentes chimiokines dans ce processus. Ainsi, nous montrons ici que la progastrine, secretee par les cellules epitheliales tumorales, contribue a l'activation des fibroblastes presents dans le stroma associe au cancer et participe au dialogue epithelio-stromal.