Étude des implications fonctionnelles des récepteurs 5-HT4 de la sérotonine dans les troubles des conduites alimentaires liés aux stress

Les troubles des conduites alimentaires presentent des points communs avec des alterations comportementales liees a "l'addiction". Ainsi, le support neurobiologique de ces pathologies pourrait faire intervenir le noyau accumbens, structure cerebrale cle des circuits neuronaux impliques dans l'obtention d'une recompense (nourriture ou drogue d'abus). En effet, certaines donnees suggerent que le noyau accumbens participe au controle de la consommation de nourriture, meme si la regulation de la prise alimentaire par le systeme nerveux central a principalement ete etudiee dans l'hypothalamus. Nous avons centre nos analyses experimentales sur l'etude des implications fonctionnelles des recepteurs 5-HT4 (Rs5-HT4) de la serotonine (5-hydroxytryptamine : 5-HT) dans les troubles des conduites alimentaires (hypophagie) provoques par un stress externe (immobilisation forcee, "ecstasie") chez des souris sauvages ou privees des Rs5-HT4 des la periode embryonnaire. Cette etude a ete rendue possible par l'utilisation combinee des techniques de la microchirurgie (stereotaxie), des outils de la biologie moleculaire (PCR quantitative, hybridation in situ), des methodes de marquages de sites de recepteurs par des ligands radiomarques (autoradiographie) et des techniques d'immunocytochimie, dans un contexte de physiologie integree (tests comportementaux : prise alimentaire, activite motrice en environnement ouvert : "open-field"). Nous montrons que les Rs5-HT4, dans le noyau des accumbens, participent au controle de la prise alimentaire en exercant une influence positive sur les taux des ARNm codant le peptide "cocaine- and amphetamine-regulated transcript" (CART), connu pour diminuer la prise alimentaire dans l'hypothalamus. Ce controle est implique dans l'effet coupe-faim d'un psychostimulant augmentant les taux de 5-HT dans l'espace synaptique, la 3,4-N-methylenedioxymethamphetamine (MDMA), compose psychogene de "l'ecstasie". Toutefois, l'effet coupe-faim de la MDMA n'est pas totalement supprime en l'absence des Rs5-HT4, suggerant l'implication d'autres sous-types de recepteurs de la 5-HT. En effet, nos resultats indiquent que le recepteur 5-HT2C est egalement implique dans l'effet coupe-faim de la MDMA, mais pas le recepteur 5-HT1B. Parallelement, nous montrons que la sensibilite conservee des souris privees du R5-HT1B des la periode embryonnaire, a l'effet coupe-faim de la MDMA est vraisemblablement correlee a une "hyperfonction" des Rs5-HT4 dans le noyau accumbens et l'hypothalamus. Des alterations de la transmission serotoninergique pourraient sous tendre les effets du stress sur la prise alimentaire. Ainsi, la sensibilite reduite des souris privees des Rs5-HT4 a l'effet coupe-faim du stress (immobilisation forcee) pourrait etre due a des deficits de la reactivite des systemes serotoninergiques, mis en place au cours du developpement. Nous montrons que l'activite electrique spontanee des neurones serotoninergiques dans le noyau du raphe dorsal (NRD) et les taux de la 5-HT endogene sont reduits chez ces souris, suggerant un controle positif tonique des Rs5-HT4 sur ces parametres. A l'inverse, la densite du site de transporteur de la 5-HT, les taux des ARNm codant ce transporteur ainsi que les taux des ARNm codant la trytophane hydroxylase 2 sont augmentes. En parallele, nos resultats indiquent que les taux de 5-HT ainsi que le metabolisme de la 5-HT (rapport 5-HIAA/5-HT) ne sont pas modifies de maniere differente en l'absence des Rs5-HT4 a la suite du stress de contrainte, suggerant que le phenotype particulier des animaux prives des Rs5-HT4 est lie a des mecanismes situes en aval de ces recepteurs. Ainsi, la capacite d'une immobilisation forcee a augmenter les taux d'adenosine monophosphate cyclique (AMPc) et a induire l'activation du facteur de transcription "cAMP responsive element bindig protein" (CREB) est reduite en l'absence des Rs5-HT4. L'ensemble de ces donnees suggerent que les souris privees des Rs5-HT4 constituent un modele animal pathophysiologique d'etude des effets du stress sur la prise alimentaire.