Impacts on the growing and adult skeleton of different genetically-achieved RANKL activity levels, consequences on the response to zoledronic acid

Rationnel et hypothese : Les amino-bisphosphonates sont de puissants inhibiteurs de la resorption osseuse. Ils sont actuellement utilises en clinique pour traiter les maladies osteolytiques de l’enfant et de l’adulte. Des variations entre les individus dans l’intensite de leurs effets et effets secondaires ont ete signales, sans explication claire de leurs origines. L’hypothese selon laquelle de telles variations pourraient eventuellement etre associees a differents niveaux d’activite de la signalisation RANKL dans l’os pendant et apres le traitement a ete posee ici. Objectifs et methodologie : Une serie de souris transgeniques presentant des niveaux graduels de la signalisation RANKL a ete generee par l’accouplement de souris invalidees pour l’Opg et surexprimant Rank. Ces souris ont ete soumises a des protocoles d’acide zoledronique imitant ceux utilises en oncopediatrie ou chez les patients adultes osteoporotiques, et les phenotypes squelettiques obtenus ont ete compares un mois apres la derniere injection a la fin de la croissance pour le protocole pediatrique et six mois apres la derniere injection a l’âge de dix mois pour le protocole adulte. Resultats : Les resultats obtenus ont valide l’hypothese avec toutefois une surprise majeure : l’absence d’une stricte correlation entre la severite des phenotypes squelettiques et l’augmentation de l’activite de signalisation RANKL. Plus precisement, la reduction allelique graduelle de l’Opg semblait ameliorer le phenotype squelettique observe a la fin de la croissance comme chez l’adulte, tandis que la surexpression de Rank l’empirait. Conclusion : En conclusion, il a ete demontre que le niveau d’activite de la signalisation RANKL dans le microenvironnement osseux etait implique dans la modulation de la reponse phenotypique du squelette aux bisphosphonates, avec des impacts differents de l’invalidation de l’Opg et de la surexpression de Rank, dont le decryptage moleculaire constituera le prochain defi.