Application de la biologie des systèmes pour l'identification de marqueurs moléculaires des maladies rénales dans les fluides biologiques

Les maladies renales concernent 5 millions de personnes en France et ce nombre ne cesse de croitre compte tenu de l'augmentation de l'esperance de vie et de l'evolution de nos modes de vie (sedentarite, alimentation). La prise en charge des malades est actuellement peu efficace en raison d'un diagnostic trop tardif et de notre meconnaissance des mecanismes complexes qui regissent leur progression. L'etude du proteome urinaire s'est imposee comme un excellent moyen pour decouvrir des biomarqueurs des nephropathies et ainsi mieux comprendre les mecanismes physiopathologiques. La biologie des systemes permet d'exploiter l'information moleculaire contenue dans l'urine pour en deduire l'organisation globale des reseaux de regulation dans le tissu renal malade. C'est dans ce contexte que se situe ce travail de these. Deux problematiques ont ete abordees dans cette these : La premiere releve de la comprehension des mecanismes physiopathologiques : " Comment identifier de nouveaux acteurs cles dans le developpement des maladies renales a partir de l'analyse de la composition moleculaire de l'urine ? " . L'information du proteome urinaire se limitant majoritairement aux proteines excretees, il est essentiel d'avoir a disposition des methodes d'analyses bio-informatiques pour "remonter" aux proteines cles presentes dans le tissu renal, mais non excretees dans l'urine. Ce type de methodes etant peu utilise en nephrologie, nous avons developpe un outil methodologique fiable pour identifier in silico de nouveaux acteurs cles des maladies renales a partir de l'analyse du proteome urinaire. Ce nouvel outil, appele PRYNT (PRioritization bY causal NeTwork), repose sur l'utilisation des interactions proteine-proteine associee a une methode de priorisation pour reperer les proteines du reseau qui interagissent preferentiellement avec les biomarqueurs proteines urinaires. La seconde problematique s'inscrit dans une demarche de medecine diagnostique, la question etant : " Comment detecter la presence d'une maladie renale ou predire son evolution a partir de l'analyse de la composition de l'urine ? ". J'ai developpe une approche quantitative pour proposer une reponse a cette question. J'ai ensuite applique cette approche au metabolome de l'urine et au peptidome du liquide amniotique qui refletent la fonction renale. La modelisation et les methodes statistiques permettent dans ce contexte de predire la maladie.