Implication du canal potassium Kv3.1 dans la lipotoxicité du 7-cétocholestérol, 24S-hydroxycholestérol et de l’acide tétracosanoïque sur des cellules nerveuses 158N et BV-2 : Etude des relations entre Kv3.1, homéostasie potassique et métabolisme peroxysomal dans la maladie d’Alzheimer

Le potassium (K+) est implique dans la regulation de l’excitabilite cellulaire, la regulation du cycle cellulaire, la viabilite cellulaire, la neuroprotection et le maintien des fonctions microgliales et oligodendrocytaires. Le dysfonctionnement des canaux potassiques, decrit dans plusieurs maladies neurodegeneratives comme la Maladie d’Alzheimer (MA), la sclerose en plaques (SEP), la maladie de Parkinson et la maladie de Huntington, pourrait etre une potentiel cible therapeutique. Les mecanismes toxiques sous-jacents de ces pathologies neurodegeneratives impliquent des oxysterols, derives oxydes du cholesterol, et des acides gras en relation avec le metabolisme peroxysomal. Le 7-cetocholesterol (7KC), le 24S-hydroxycholesterol (24S-OHC) et l'acide tetracosanoique (C24: 0), souvent trouves a des taux eleves au niveau du cerveau et dans le plasma de patients atteints de maladies neurodegeneratives (MA, maladie de Nieman-Pick, SEP, maladie de Parkinson, maladie de Huntington et X-ALD conduisent une rupture de l’equilibre Redox qui aboutirait a la neurodegenerescence. Dans ce contexte, il est interessant de determiner l’eventuelle connexion entre environnement lipidique et homeostasie potassique. L’etude in vitro a ete realisee sur des olygodendrocytes murins 158N et les cellules microgliale BV-2. Nous avons montre que la lipotoxicite du 7KC, 24S-OHC et C24:0 implique une retention du K+ faisant intervenir les canaux potassium voltage dependant (Kv). Ces resultats ont montre que l'inhibition des canaux Kv conduisant a une augmentation la [K+]i contribue a la cytotoxicite du 7KC, 24S-OHC et C24:0. Nous nous sommes focalises sur le canal Kv3.1b. La retention du K+ induite par les oxysterols (7KC et 24S-OHC) serait sous le controle de Kv3.1b. L’etude clinique realisee sur du plasma de MA a revele une correlation negative entre le taux d’acide docosahexaenoique (DHA) et la concentration de K+. Chez les souris transgeniques J20, modele de la MA, l’etude de la topographie d’expression de Kv3.1b et d’Abcd3, au niveau de l’hippocampe et du cortex, a montre une baisse de l’expression de ces deux marqueurs. Dans leur ensemble, les resultats obtenus ont etabli des relations entre lipotoxicite, metabolisme peroxysomal et alteration de l’homeostasie potassique dans la neurodegenerescence et suggerent une possible modulation de l’expression et de l’activite de kv3.1b dans la physiopathologie des maladies neurodegeneratives.