L’ADN polymérase du cytomégalovirus humain : structure, inhibiteurs et mécanismes moléculaires de résistance

L’ADN polymerase du cytomegalovirus humain (CMVH), codee par le gene UL54, est une polymerase ADN-dependante qui possede une fonction polymerase et une fonction 3’-5’exonuclease. Elle est la cible specifique des molecules antivirales actuellement utilisees pour traiter les infections severes a cytomegalovirus : le ganciclovir, le valganciclovir, le cidofovir et le foscarnet. Elle partage des domaines d’homologie avec les polymerases des autres virus herpes et l’α-polymerase humaine. La plupart des modifications de la proteine UL54 responsables de la resistance a l’un des antiviraux ou de la resistance croisee a plusieurs d’entre eux siegent dans ces regions conservees. Ces modifications, substitutions d’acides amines ou deletions, peuvent retentir sur l’activite polymerase et/ou exonuclease et la capacite replicative des souches de CMVH mutees. L’etude de la resistance aux antiviraux repose sur des methodes phenotypiques et genotypiques. Le phenotype de l’ADN polymerase, etabli par la mesure de l’activite enzymatique en presence et l’absence de l’antiviral, constitue une approche complementaire utile a la caracterisation de mutations nouvelles. Les avancees de la biologie structurale ont permis d’obtenir des modeles de structure de l’ADN polymerase du CMVH, mais seule la resolution de la structure tridimensionnelle de l’enzyme permettra de mieux comprendre les mecanismes moleculaires de la resistance aux antiviraux et de developper de nouvelles molecules actives sur l’ADN polymerase.