La ribavirine dans le traitement de l'hépatite C chronique : mécanismes impliqués dans la mutagénèse et l'hémolyse

Le traitement actuel de l’hepatite C chronique repose sur l’association synergique entre l’IFN-alpha pegyle et la ribavirine et permet une reponse virologique chez environ 60% des patients. Un des mecanismes permettant d’expliquer cette synergie repose sur l’effet mutagene de la ribavirine. Notre objectif a ete tout d’abord d’evaluer cet effet sur le systeme de culture du VHC (VHCcc: JFH-1). L’analyse nucleotidique montre une augmentation significative du taux de mutations de la region NS5a a la dose de 50µM de ribavirine. Au niveau peptidique, la pression de selection exercee par la ribavirine, se caracterise par l’obtention de deux clusters montrant chacun au moins une mutation specifique. De plus le traitement par la ribavirine a modifie l’efficacite du traitement par l’interferon. La dose inhibitrice 50% etait inferieure pour les virus obtenus apres un mois de ribavirine a 50 µM. Dans un deuxieme temps nous nous sommes interesses a l’effet indesirable majeur de la ribavirine, l’anemie de type hemolytique. Cet effet indesirable est tres fluctuant d’un patient a l’autre. C’est pourquoi la prediction de l’hemolyse avant le traitement est un enjeu majeur pour optimiser la reponse au traitement. Par le test d’hemolyse in vitro developpe et le dosage des proteines sulfhydryles plasmatiques, il semble possible d’anticiper la chute de l’hemoglobine sous traitement. Nous avons identifie au niveau plasmatique un bon marqueur pronostic de chute de l’hemoglobine de plus ou moins 3 grammes/dL au cours du traitement avec une sensibilite de 100% et une specificite de 80%. En conclusion, l’effet mutagene de la ribavirine deja observe dans d’autres modeles (modele replicon, poliovirus,…) augmenterait la sensibilite a l’IFN de la population virale obtenue. Il est donc probable que cette mutagenese puisse expliquer en partie l’action synergique de la ribavirine avec l’interferon au cours du traitement de l’hepatite C chronique. La prediction de l’hemolyse sous traitement est donc un enjeu majeur pour ameliorer l’efficacite antivirale de la ribavirine.