Le protéasome, la seconde vie d’une cible thérapeutique validée : aspects structuraux et nouveaux inhibiteurs

Le proteasome est la principale machinerie de degradation des proteines pour toutes les cellules eucaryotes. Il est en effet implique dans une multitude de fonctions physiologiques. Ce role central dans l’homeostasie des proteines en fait une cible attractive pour des interventions therapeutiques variees, des aberrations ayant ete observees dans beaucoup de pathologies humaines. Le proteasome constitutif 26S (2,4 MDa) est forme de la particule catalytique 20S qui peut s’associer a une ou deux particules regulatrices 19S. Des analyses structurales remarquables ont permis de comprendre le fonctionnement de ce complexe multicatalytique et la regulation de la degradation des proteines dependant de l’ATP et de l’ubiquitine. Des changements conformationnels coordonnes de la particule regulatrice 19S permettent de coupler l’hydrolyse de l’ATP a la translocation du substrat proteique et de reguler l’ouverture du pore de la particule catalytique afin d’initier la degradation iterative des proteines par les trois types de sites actifs. Une tres grande variete d’inhibiteurs de ces activites a ete decouverte, qu’ils soient synthetiques ou d’origine naturelle, avec un premier succes en 2003 avec le bortezomib utilise dans le traitement du myelome multiple, puis du lymphome du manteau. Une seconde generation d’inhibiteurs (carfilzomib et ixazomib) est employee en clinique. L’immunoproteasome, distinct du proteasome constitutif et exprime de maniere predominante dans les cellules immunitaires, se substitue au proteasome constitutif apres induction par l’INF-γ et le TNF-α. Il devient actuellement une cible therapeutique majeure pour traiter des cancers, des desordres auto-immuns et des troubles neurologiques a l’aide d’inhibiteurs specifiques. Les proteasomes de certains microorganismes retiennent egalement l’attention en vue du developpement d’inhibiteurs a visee therapeutique. Enfin, l’activation du proteasome est une nouvelle approche pouvant aboutir au traitement des desordres proteotoxiques comme les neurodegenerescences.