Étude fonctionnelle et structurale des spectrines - Découverte de l'hepcidine, une nouvelle hormone de l'homéostasie du fer

Mes premiers travaux de recherche, me permettant de soutenir une these de doctorat en decembre 1999, ont ete effectues au sein du laboratoire du professeur Bernard GRANDCHAMP (unite 409 de l'INSERM) sous la direction du docteur Marie-Christine LECOMTE. Mon travail s'est integre dans l'etude fonctionnelle et structurale de certains domaines des spectrines erythroides et non erythroides, principalement le site de tetramerisation et le domaine SH3. Concernant la tetramerisation de la spectrine erythroide j'ai identifie les regions minimales necessaires et suffisantes pour former le tetramere puis j'ai mis en evidence une relation entre certaines mutations de la spectrine associees a des anomalies membranaires du globule rouge et la severite du defaut de formation du tetramere. J'ai ensuite identifie plusieurs ligands du domaine SH3 de la spectrine non erythroide. L'un d'entre eux m'a permis de definir une regulation de la proteolyse ciblee de cette spectrine faisant intervenir un mecanisme de phosphorylation/dephosphorylation. Ma formation initiale fut donc celle d'un biochimiste que j'ai etendue peu a peu vers la biologie moleculaire et la biologie cellulaire. Puis, souhaitant acquerir les connaissances necessaires au developpement de modeles murins, j'ai decide d'effectuer mon stage post-doctoral a l'Institut COCHIN (unite 567 de l'INSERM) dans une equipe co-dirigee par le docteur Sophie VAULONT et le professeur Axel KAHN. Je me suis ainsi familiarise avec la souris comme « outil » de recherche (gestion d'un elevage, etablissement de nouvelles lignees, genotypage, phenotypage). Je travaillais initialement sur le metabolisme du glucose mais j'ai completement reoriente ma thematique de recherche au bout d'un an pour finalement identifier et caracteriser une hormone, l'hepcidine, controlant l'homeostasie du fer. J'ai ete nomme charge de recherche de grade 2 dans l'unite 409 de l'INSERM en octobre 2002 pour y developper une souche de souris exprimant une spectrine non erythroide resistante a des mecanismes de proteolyse ciblee. Il s'agit donc toujours d'apprehender certaines fonctions des spectrines mais dans un contexte in vivo. En janvier 2005 j'ai integre l'unite 665 de l'INSERM dirigee par Yves COLIN afin de poursuivre ce projet. Aujourd'hui, je suis charge de recherche de grade 1. Le chapitre scientifique de ce memoire est divise en deux parties distinctes : la premiere traite de mon travail sur la spectrine tandis que la seconde porte sur l'hepcidine. Chaque partie est composee d'une introduction au sujet suivie d'un resume des travaux que j'ai effectues et/ou diriges.