Potentiel antidiabétique de métabolites de polyphénols : les urolithines

Notre travail de these avait pour objet l’etude du potentiel anti-diabetique des urolithines A, B, C et D, metabolites de polyphenols formes par le microbiote colique a partir des tanins de l’acide ellagique (presents notamment dans la grenade et les noix).La premiere partie, bibliographique, constitue un rappel :• de la regulation de l’equilibre glycemique et le role de la secretion d’insuline dans cette regulation ; •de l ‘epidemiologie et la physiopathologie du diabete type 2 (DT2) ; •des polyphenols et leurs metabolites, ainsi que de leurs effets antidiabetiques potentiels.La seconde partie decrit les effets des urolithines sur differents modeles experimentaux : •Sur un modele de cellules β insulino-secretrices (lignee INS-1), les urolithines induisent une amplification concentration-dependante de la secretion d’insuline induite par le glucose, mais egalement par d’autres secretagogues comme un analogue du GLP-1 ou une sulfonyluree (medicaments utilises dans le diabete). Les urolithines previennent egalement l’alteration secretoire induite par un stress oxydant. •L’effet insulino-secretoire des urolithines a ete confirme sur ilots de Langerhans isoles. •L’urolithine C etant apparu comme le compose le plus prometteur, nous avons poursuivi la caracterisation de son activite sur un modele ex vivo mimant la situation physiologique, le pancreas isole perfuse. Alors que l’effet secretoire de l’urolithine C n’apparait pas en presence de 5mM de glucose, l’urolithine C (20µM) a stimule la secretion d’insuline dans des conditions de stimulation moderee de la secretion d’insuline par le glucose (8.3mM). Cet effet est strictement dependant du glucose, la secretion d’insuline retournant immediatement a son niveau basal lors du passage de 8,3 a 5mM de glucose en presence d’urolithine C. •Des etudes de pharmacocinetique ont permis de mettre au point une methodologie de dosage plasmatique de l’urolithine C dans le plasma de rat par chromatographie liquide / ionisation electrospray /spectrographie de masse en tandem. Cette methodologie a ete appliquee a une premiere etude pharmacocinetique chez le rat apres injection de 10mg/kg d’urolithine C par voie intra-peritoneale. Cette etude montre notamment que le profil pharmacocinetique suit un modele a 3 compartiments et suggere un stockage tissulaire du compose.D’autres resultats (confidentiels) ne peuvent etre evoques dans ce resume mais confirment l’interet potentiel de l’urolithine C dans le traitement du diabete de type 2 en tant que medicament insulinotrope dependant du glucose.