Identification des évènements génétiques impliqués dans la transformation maligne de la neurofibromatose de type 1

La neurofibromatose de type 1 (NF1) est un syndrome de predisposition tumorale causee par une mutation perte-de-fonction du gene suppresseur de tumeurs NF1. Pres de la moitie des patients atteints de NF1 developpent un type de tumeurs benignes des gaines des nerfs peripheriques appeles neurofibromes plexiformes. Ces tumeurs sont majoritairement constituees de cellules de Schwann presentant une inactivation somatique du deuxieme allele NF1. Les neurofibromes plexiformes peuvent se transformer en tumeurs malignes denommees MPNST (Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor) qui sont des sarcomes extremement agressifs, resistants aux therapies actuelles et representant la premiere cause de mortalite des patients NF1. A ce jour, les acteurs a l’origine de cette transformation maligne ne sont pas clairement etablis. Leur identification represente donc un enjeu majeur pour une prise en charge appropriee des patients et le developpement de nouvelles molecules therapeutiques. Dans ce contexte, le travail mene au cours de ma these a eu pour objectifs la recherche et la caracterisation de nouvelles voies de signalisations impliquees dans la tumorigenese NF1. D’une part, une approche orientee par les travaux anterieurs au laboratoire a permis de montrer l’implication de la voie WNT dans la tumorigenese NF1. D’autre part, une approche genomique plus large a conduit a la mise en evidence de l’inactivation du represseur transcriptionnel PRC2 (Polycomb Repressive Complex 2) dans pres de la moitie des MPNST. La generation de modeles cellulaires in vitro a facilite l’exploration des genes surexprimes lors de la perte de fonction du PRC2. Elle a egalement permis d’entreprendre un crible lentiCRISPR pan-genomique a la recherche des genes essentiels a la survie des cellules tumorales mutees pour le PRC2.