Étude d’un nouveau gène suppresseur de tumeur inactivé dans les carcinomes cortico-surrénaliens : ZNRF3

Objectif Nous avons recemment identifie dans le corticosurrenalome par genomique integree un nouveau gene suppresseur de tumeur : ZNRF3 (Assie, et al. Nat Genet 2014). Il s’agit du gene le plus frequemment altere (21 %), essentiellement par des deletions homozygotes, suivi par TP53 (16 %) et CTNNB1 (16 %). ZNRF 3 code pour une E3 ubiquitine ligase. Ce projet vise a demontrer et comprendre le role exact de ZNRF3 dans la tumorigenese cortico-surrenalienne et d’identifier les voies de signalisation dans lesquelles il est implique. Materiel et methodes ZNRF3 a ete invalide (siARN) et surexprime (vecteur) dans la lignee cortico-surrenalienne humaine H295R. Des immunoprecipitations de ZNRF3 suivies d’une identification par spectrometrie de masse ont ete realise pour identifier les partenaires de ZNRF3. Resultats L’invalidation de ZNRF3 confere aux cellules H295R une resistance a l’apoptose induite, alors que la surexpression de ZNRF3 declenche l’apoptose. Comme cela a ete decrit precedemment (Hao X. et al., 2012), ZNRF3 module la voie Wnt/s-catenin dans les cellules H295R. De plus, nous avons identifie une interaction entre ZNRF3 et IQGAP1, une proteine d’echafaudage participant a differentes voies de signalisation [MAPK, petites GTPases (CDC42 et RAC1)]. Discussion ZNRF3 se comporte bien comme un gene suppresseur de tumeur dans les cellules cortico-surenaliennes. Il module la voie Wnt/s-catenin aussi dans la surrenale. L’identification d’IQGAP1 comme partenaire ouvre d’importantes perspectives. Nous analysons actuellement les effets de ZNRF3 sur les differentes voie de signalisation sous-jacentes a IQGAP1 afin de mieux comprendre son role dans la tumorigenese cortico-surrenalienne.