Papel del factor de transcripción Kruppel-like factor 2 en la disfunción endotelial hepática asociada a la hipertensión portal y al daño por isquemia y reperfusión

El endotelio disfuncional presenta, entre otras caracteristicas, alteracion en los mecanismos de vasodilatacion, complicaciones tromboticas, disminucion de la resistencia al estres oxidativo, aumento de la expresion de moleculas de adhesion y de la secrecion de moleculas proinflamatorias. El factor de transcripcion endotelial KLF2 juega un importante papel en la regulacion del fenotipo protector endotelial y su expresion depende de las fuerza hemodinamicas generadas por el flujo sanguineo y de la administracion exogena de estatinas. La hipertension portal y el dano hepatico por I/R son dos condiciones patologicas asociadas a disfuncion endotelial. Los trastornos estructurales caracteristicos de la cirrosis hepatica, la mayor causa prevalente de hipertension portal en nuestro entorno, se acompanan de variaciones en las fuerzas hemodinamicas que pueden modificar la expresion de KLF2 y su programa transcripcional vasoprotector. Asimismo, durante la isquemia asociada a la preservacion de injertos hepaticos para transplante, la interrupcion de las fuerzas hemodinamicas generadas por el flujo sanguineo podria resultar en la reduccion de los programas endoteliales vasoprotectores, que se deberia en parte a la perdida de expresion de KLF2. Los trabajos de investigacion de la presente tesis doctoral amplian el conocimiento de los mecanismos moleculares responsables de la disfuncion endotelial hepatica, demostrando: 1. Que KLF2 esta muy expresado en los higados cirroticos y que su expresion se induce en las fases tempranas de la progresion de la enfermedad, representando un mecanismo compensador para mejorar los desordenes vasculares caracteristicos de los higados cirroticos. 2. Que los higados preservados en condiciones de transplante muestran un descenso tiempo-dependiente de KLF2, acompanado de dano hepatico y aumentada resistencia vascular. Ademas, demostran que la modulacion farmacologica de la expresion de KLF2 puede ser beneficiosa tanto en el tratamiento de la hipertension portal como en la preservacion de los injertos hepaticos para transplante.