Interakce Wnt a FGF signalizace

Signalizacni kaskady Wnt a FGF, casto oznacovane za morfogeneticke drahy, se zasadně podileji na vývoji jedince již od ranne embryogeneze. Obě drahy ovlivňuji ve velke miře urceni, tvar a prostorovou orientaci vyvijejici se tkaně. Přenos signalu probihajici pomoci desitek ligandů, mnoha receptorů a koreceptorů, se v cytoplazme siři pomoci složite sitě kinaz a jejich substratů. Hlavnim cilem signalizace je řizena transkripce genů, jejichž exprese konroluje buněcnou proliferaci a diferenciaci. Poruchy obou signalizaci vedou casto k embryonalně letalnim defektům, bodove mutace receptoru FGFR-3 vedou ke vzniku achondroplazie a nadbytecna aktivita signalizace Wnt byla popsana u větsiny nadorových onemocněni. Při vývoji koncetiny jsou mezenchymalni buňky vytvařejici zaklady budouci kosti vystaveny signalům FGF z apikalni ektodermalni listy (AER) podporujicim jejich dlouživý růst a nediferencovaný charakter. Zaroveň jsou tytež mezenchymalni buňky vystaveny signalům Wnt z tenke vrstvicky ektodermalnich buněk tvořicich zaklad budouci epidermis. Signalizace Wnt působici dorso-ventralně brani diferenciaci chondrocytů a podporuje proliferaci mezenchymalnich buněk. Spolupůsobeni obou drah na genovou expresi chondrocytů a jejich mezenchymalnich předchůdců bylo popsano teprve nedavno a molekularni mechanismy, kterými k tomu dochazi nebyly dosud popsany vůbec. Ve sve praci nejprve shrnuji dosavadni poznatky týkajici se signalizaci Wnt a FGF a jejich interakce při chondrogenezi. Výsledky v experimentalni casti ukazuji, že spolupůsobenim ligandů FGF2 a Wnt3a dochazi k markantnimu navýseni exprese promotoru, který je pod kontrolou Wnt drahy. Zesileni signalizace je s největsi pravděpodobnosti způsobeno zvýsenou fosforylaci Lrp5/6, tedy koreceptoru Wnt, kinazou Erk1/2, ktera odpovida na stimul FGF. Dalsi experimenty naznacuji, že obdobný efekt na expresi cilových genů signalizace Wnt maji i mutace receptoru FGFR-3 zodpovědne za vznik thanatoforicke dysplazie I a II typu a hypochondroplazie.