Mutation en mosaïque de NLRP3 dans des urticaires neutrophiliques avec fièvre: une nouvelle entité

Introduction L’urticaire neutrophilique febrile (UNF) est associee a des maladies autoinflammatoires monogeniques (cryopyrinopathies liees a des mutations du gene NLRP3), polygeniques (maladie de Still) ou reactionnelles (syndrome de Schnitzler). Le sequencage a haut debit (NGS) permet de detecter des mutations presentes dans une partie seulement des cellules, au sein d’un organisme (mosaicisme somatique). L’objectif de cette etude a ete d’identifier les bases moleculaires d’une UNF a debut tardif. Materiel et methodes Nous avons etudie deux patients non apparentes, sans antecedents familiaux, atteints d’UNF ayant debute apres l’âge de 45 ans. Le NGS du gene NLRP3 a ete realise sur l’ADN extrait du sang total, des monocytes, neutrophiles, lymphocytes B et T, des cellules epitheliales urinaires et buccales. L’impact fonctionnel des mutations identifiees a ete determine in vitro par l’etude de l’activation de l’inflammasome NLRP3 (la quantification de la formation de specks et le dosage de la secretion d’IL1β). Resultats Les deux patients presentaient des poussees urticariennes ( Figure 1a, b ) survenant tous les 2 a 3 jours, non prurigineuses, non declenchees par le froid. Les poussees etait associees a de la fievre, des arthralgies, un syndrome inflammatoire biologique. Les deux patients ont developpe une surdite de perception. La biopsie cutanee montrait un riche infiltrat dermique de polynucleaires neutrophiles sans vascularite ( Figure 1c, d ). Alors que le sequencage de NLRP3 par methode de Sanger n’etait pas contributif, une mutation somatique, en mosaique, de NLRP3 (une deletion en phase et une mutation faux-sens) a ete identifiee chez chacun des patients par NGS ( Figure 2 ). Les mutations etaient presentes en mosaique dans toutes les populations cellulaires etudiees (entre 5 et 13 % des cellules de chaque sous-type cellulaire - monocytes, lymphocytes, cellules epitheliales...- etaient porteuses de la mutation). Nous avons demontre l’effet gain-de-fonction des deux mutations par l’etude de l’activation de l’inflammasome NLRP3. Alors que les therapeutiques usuelles de l’urticaire chronique (antihistaminiques, immunosuppresseurs) ont echoue, un traitement par anti-IL1 a permis une remission complete. Discussion Chez nos patients, l’absence d’argument en faveur d’une maladie systemique sous-jacente nous a fait evoquer une maladie auto-inflammatoire. L’identification de mutations en mosaique de NLRP3 nous a permis d’introduire un traitement cible. La distribution du mosaicisme somatique dans tous les types cellulaires etudies suggere que l’evenement mutationnel est survenu precocement, malgre un debut tardif de la maladie. La mutation pourrait egalement etre presente dans les gametes des patients et donc theoriquement transmissible a la descendance a l’etat germinal. Conclusion Une UNF sans maladie systemique sous-jacente doit faire rechercher une mutation mosaique de NLRP3 afin de guider la prise en charge therapeutique.