Relation concentration-tolérance du lopinavir/ritonavir dans le traitement des COVID-19 sévères

Introduction Malgre les incertitudes sur son efficacite, le lopinavir-ritonavir (LPV/r) a ete utilise pour le traitement des COVID-19 severes. Ses effets indesirables etant connus pour etre frequents et dose-dependants lors du traitement du VIH, le but fut de realiser un suivi etroit incluant des dosages sanguins. Materiels et methodes De mars a juin, le referentiel therapeutique du CHU positionnait le LPV/r comme une possibilite therapeutique en cas de pneumopathie severe (O2 > 3 L/min) avant le 12e jour d’evolution chez les patients non en fin de vie, en l’absence de contre-indication et d’interaction medicamenteuse importante. La posologie etait 400/100 mg bid pendant 10 a 14 j adaptee a un dosage a j3 avec vallee (H0) et pic (H4). Ce dosage etait realise par LC-MS/MS selon un protocole developpe par le laboratoire de pharmacologie et valide conformement aux normes d’accreditation ISO15189. Les valeurs cibles etaient celles recommandees pour le VIH : 1000–8000 ng/mL a H0 et 9000–14 000 ng/mL a H4. Afin d’evaluer les pratiques, les dossiers pour lesquels un dosage de LPV/r etait realise furent analyses. Resultats Sur les 69 patients traites par LPV/r pendant cette periode, 39 dosages furent realises chez 21 patients hospitalises. L’âge moyen etait de 64 ans, 11 (52 %) etaient des femmes, l’IMC median de 27 kg/m2 (33 % de surpoids, 33 % d’obesite). Au moment du dosage, le debit median d’O2 etait de 4 L/min, 10 (47 %) avaient une atteinte scanographique severe ou etendue, 2 patients etaient en reanimation, et la CRP moyenne etait de 59 mg/L [5 ; 234]. Le LPV/r etait debute en moyenne a j8 du debut des symptomes, en comprimes pour 16 patients (76 %), en sirop pour 5 (24 %). Les posologies recues etaient 400/100 mg bid pour 12 patients (57 %), 200/50 mg bid pour 5 (23 %) et une posologie intermediaire pour 4 (19 %). A 400/100 mg bid, 12/12 patients etaient sur-doses, avec un H0 moyen a 18 154 ng/mL et un H4 moyen a 21 250 ng/mL, 5 ont eu un 2e dosage : apres reduction de moitie de la posologie 2 etaient bien doses et 1 restait sur-dose (H0 a 13 000 ng/mL), sans modification de posologie 2 etaient bien doses. A 200/50 mg bid, 4/5 patients etaient sur-doses mais avec un H0 moyen a 9401 ng/mL avoisinant la normale haute et 1/5 etait bien dose. A dose intermediaire, 2/4 patients etaient sur-doses avec un H0 moyen a 22 736 ng/mL, 1/4 etait bien dose et 1/4 etait sous-dose. Sur 18 patients sur-doses, 7 (39 %) avaient de la diarrhee et 2 (11 %) developpaient une cytolyse (jusqu’a 5 fois la normale). Dix-sept patients (80 %) ont recu la duree totale du traitement, aucun traitement ne fut arrete pour effet secondaire, 2 (9,5 %) sont decedes dont un en cours de traitement. Conclusion Reduire les effets indesirables du traitement par LPV/r reste primordial a fortiori en l’absence d’efficacite demontree. Dans la limite de petits effectifs notre serie montre des surdosages constants a 400/100 mg bid, associes a des effets secondaires cliniques et biologiques, malgre un poids des patients eleve. Sauf s’il se degageait un rationnel pour de tres fortes concentrations a visee antivirale, initier le traitement a demi-dose est a considerer.