Role of macrophages in cardiac homeostasis and repair following myocardial infarction

Recent studies show that macrophages are present in the healthy myocardium and can also be recruited in response to myocardial infarction (MI). However, the specific contribution of these cells to either cardiac homeostasis or cardiac repair following injury is not fully understood. In our study, we focus on macrophages present in the heart and examine their subsets, phenotype and functional properties in the steady state and after MI. For the analysis, we developed two different mouse models of MI: cryoinjury and left anterior descending coronary artery ligation (LADligation), and we used in vivo tracing flow cytometry, state-of-the-art confocal microscopy, transcriptional and ecocardiography analysis. We identified a population of cardiac resident macrophages located in close proximity with endothelial cells and that exhibit an M2-like/tissue-homeostatic signature consistent with anti-inflammatory and pro-angiogenic activity. These findings suggest that cardiac resident macrophages found in the healthy myocardium might have a role in maintaining cardiac homeostasis and coronary vasculature integrity. After MI, we found two distinct subsets of monocytes and macrophages that sequentially appeared in the infarcted myocardium and that showed different gene expression profiles. Ly6Chi cells found soon after myocardial injury correspond to pro-inflammatory monocytes/macrophages, whereas Ly6Clo cells found at later stages represent macrophages exhibiting anti-inflammatory and pro-angiogenic activity. Notably, the gene expression profile of these cells had features of pro-angiogenic Tie2-expressing macrophages (TEMs), which are also present in tumors and ischemic tissues. We examined the presence of TEMs in the ischemic myocardium and found that these cells are recruited in response to injury and exhibit pro-angiogenic properties. These results indicate that TEMs might be involved in the revascularization of the ischemic myocardium following MI. Our findings suggest that modulation of macrophage activation in both homeostasis and cardiac disease might help to develop novel therapeutic approaches to avoid adverse cardiac remodeling and improve cardiac repair. El corazon alberga poblaciones de macrofagos tanto en condiciones fisiologicas, como en respuesta al dano cardiaco por infarto de miocardio (IM). No obstante, la contribucion especifica de estas poblaciones al mantenimiento de la homeostasis y a la reparacion cardiaca de corazon adulto no ha sido completamente dilucidada. Nuestro estudio se centra en la caracterizacion de las distintas subpoblaciones de macrofagos presentes en el corazon en homeostasis y en respuesta al IM. Para ello, se han desarrollado dos modelos distintos de induccion de IM: la criolesion y la ligacion permanente coronaria y se han llevado a cabo estudios in vivo por citometria de flujo, microscopia confocal, ecocardiografia y analisis de la expresion genica. Se ha identificado la existencia de una poblacion de macrofagos residentes cardiacos cuya localizacion es cercana a los pequenos y grandes vasos sanguineos de la vasculatura coronaria. Estos macrofagos exhiben un perfil genico anti-inflamatorio caracterizado por la expresion de marcadores homeostaticos y pro-angiogenicos, lo que sugiere una funcion de estas celulas en el mantenimiento de la homeostasis cardiaca y de la integridad vascular. En respuesta al IM, se ha identificado la presencia de dos subpoblaciones de monocitos y macrofagos que aparecen de forma secuencial en el corazon y muestran distintos perfiles de expresion. La subpoblacion celular Ly6Chi se compone de monocitos y macrofagos con caracter pro-inflamatorio, que se hallan presentes en fases tempranas tras el IM. En fases mas tardias, se encuentra un subpoblacion de macrofagos Ly6Clo que exhiben propiedades anti-inflamatorias y pro-angiogenicas similares a las mostradas por poblaciones de macrofagos Tie2+ (TEMs), previamente descritos en distintos procesos isquemicos. De acorde a este hallazgo, se ha llevado a cabo el estudio de la presencia de TEMs tras el IM. Se ha demostrado que estas celulas corresponden a subpoblaciones de macrofagos presentes en el miocardio danado, que exhiben un patron de expresion altamente pro-angiogenico y son distintas de los macrofagos Ly6Clo. Los resultados obtenidos en este estudio sugieren que en el contexto tanto de homeostasis como de enfermedad cardiaca, la modulacion de la activacion del macrofago puede servir como herramienta util para el desarrollo de nuevas terapias enfocadas a la mejora de la funcion cardiaca.