Analysis of the microsatellite instability gene mutation in the urothelial tumor of the upper urinary tract

Un certain nombre de tumeurs urotheliales du haut appareil urinaire (UUC pour urothelial cell carcinoma), sporadiques ou qui se developpent dans le cadre du syndrome du cancer colorectal hereditaire sans polypose (HNPCC pour hereditary non polyposis colorectal cancer), presentent une instabilite des microsatellites (MSI pour microsatellite instability). Cette instabilite des microsatellites est le reflet d'un defaut du systeme de reparation des mesappariements de bases de l'ADN (MMR pour mismatch repair). Ainsi, les tumeurs MSI accumulent des mutations dans de nombreux genes qui comportent dans leurs sequences codantes des sequences repetees ; ces mutations conduisent a un decalage du cadre de lecture et sont responsables de la synthese d'une proteine tronquee. Apres avoir evalue l'incidence du phenotype MSI dans 58 UUC a l'aide des deux panels de marqueurs recommandes par le National Cancer Institute, nous avons etudie la distribution intra-tumorale des mutations secondaires de la mutagenese MSI dans 13 genes cibles potentielles. Parmi les 58 UUC evaluees, 4 (7%) presentaient un phenotype MSI. Deux patients etaient atteints d'un syndrome HNPCC. Trois des 4 tumeurs comportaient des mutations de MSH3, BAX, MRE11 et RAD50. Des mutations d'autres genes, impliques dans des voies cellulaires cles (ATR, DNA-PKcs, MBD4, TCF-4, MSH6 et BLM), ont ete aussi detectees. Les mutations de BAX et de MRE11 etaient presentes de facon homogene au sein des 3 tumeurs. Une analyse immunohistochimique a confirme la perte d'expression d'une des proteines du systeme MMR dans chaque tumeur (MLH1, MSH2 et MSH6). Elle a aussi montre qu'une mutation de MRE11 ou de RAD50 induit la perte d'expression conjointe des deux proteines, qui font partie d'un meme complexe proteique (MRE11/RAD50/NBS1). Les UUC avec un phenotype MSI sont rares et les mutations de RAD50 et de MRE11 y sont frequentes et probablement precoces, suggerant leurs roles cles dans la genese de ces tumeurs.