How safe are bioequivalence studies in healthy volunteers

Entre 1981 et 1994, 58 etudes de bioequivalence (b.s.) ont ete entreprises chez 885 sujets volontaires sains. 93.1 pour cent etaient des etudes a dose unique, la plupart en essai croise. Selon la classification ATC (Anatomique, Therapeutique, Clinique), 13 etudes etaient faites avec des medicaments cardio-vasculaires (C), 11 etudes avec des medicaments a visee musculaire (M), 9 etudes avec des medicaments de l'alimentation (A), 7 etudes avec des medicaments de la sphere urogenitale (G), 7 etudes avec des medicaments antimicrobiens (J), 6 etudes avec des medicaments a visee hematologique (B), 3 etudes avec des medicaments a visee neurologique (N) et 2 etudes avec des medicaments a visee respiratoire (R). 97.2 pour cent des sujets volontaires terminent les etudes. Parmi les 25 abandons, 14 correspondaient a une decision personnelle du sujet volontaire, 7 furent exclus par manque de compliance au protocole, un etait lie a l'apparition d'effet indesirable (oedeme du prepuce), un etait lie a une maladie intercurrente, 2 etaient dus a d'autres raisons objectives. Les participants etaient des sujets masculins dans 35 etudes et des deux sexes dans 23 etudes. Les sujets avaient un âge variant de 18 a 40 ans. 209 effets indesirables ont ete rapportes dans 18 etudes (31 pour cent). Parmi les 885 volontaires qui venaient pour la premiere fois, 115 (13 pour cent) ont presente des effets indesirables. La relation entre le medicament et l'effet indesirable (EI) a ete consideree comme probable pour 91 El (45.9 pour cent), nette pour 66 El (33.4 pour cent) et possible pour 41 El (20.7 pour cent). Un El est observe pour 73 volontaires (63.5 pour cent), 2 EI pour 22 volontaires (19.1 pour cent) et plus de 2 El pour 20 volontaires (17.4 pour cent). La majorite de ces EI 117 (56 pour cent) sont qualifies de legers, 78 (37.3 pour cent) de moderes et 14 (6.7 pour cent) de severes. Les El les plus frequents etaient les cephalees (22.9 pour cent), viennent ensuite une congestion nasale (12.9 pour cent), des sueurs (12.4 pour cent), des nausees (6.7 pour cent), une fatigue (6.7 pour cent), une surdite et des acouphenes (6.2 pour cent), des modifications des parametres biochimiques et hematologiques (5.3 pour cent) ou autres. Une impuissance et un oedeme du prepuce (2 volontaires sous furosemide) etaient des effets indesirables rares et inhabituels. Des El ont ete observes dans toutes les etudes du groupe G (7 soit 100 pour cent), suivi par les etudes du groupe C (5 soit 38 pour cent) et du groupe A (3 soit 33 pour cent). Le glipizide (5 mg) occasionne le nombre le plus eleve d'EI (64 soit 30.6 pour cent), tandis qu'avec la bromocriptine (10 mg) on note 31 El soit 14.8 pour cent et avec le furosemide (500 mg) on note 22 El soit 10.6 pour cent. Le plus grand nombre de sujets ayant eu un El ont recu le furosemide (13 soit 72 pour cent), le glipizide (17 soit 68 pour cent) ou la bromocriptine (15 soit 52 pour cent). Au moment ou les medicaments generiques sont en pleine expansion, l'innocuite des etudes de bioequivalence est d'un interet primordial. Nos resultats confortent cette innocuite et montrent que la plupart des effets indesirables sont legers.