Défauts fonctionnels des cellules NK en contexte de stimulation chronique

Les cellules NK sont des lymphocytes de l’immunite innee qui ont un role majeur dans le controle precoce des infections virales et dans l’immunosurveillance des tumeurs. Cependant, en cas de stimulation chronique, un etat d’anergie, ou les cellules NK n’exercent plus leur fonction a ete mis en evidence. Les mecanismes conduisant a cette perte de fonction demeurent mal caracterises et s’il s’agit d’une cause ou d’une consequence de la chronicite n’est pas non plus determine. Cibler les cellules NK constitue une perspective therapeutique de choix mais necessite une meilleure comprehension de ces aspects. L’objectif de ce travail de these s’articule autour de trois points. Premierement, nous avons genere un modele tumoral murin sensible aux cellules NK permettant l’etude de la reponse anti-tumorale et l’etablissement d’une stimulation chronique. Deuxiemement, l’utilisation de ce modele a permis d’investiguer les mecanismes conduisant a la perte de fonctionnalite des cellules NK et de tester des strategies de restauration. Enfin, nous avons mene une etude parallele, chez l’homme, par analyse d’une cohorte de patients chroniquement infectes par le virus de l’Hepatite B dans le but de determiner le phenotype des cellules NK et d’identifier les causes conduisant a leur perte de fonction dans ce contexte