Identification de nouveaux gènes impliqués dans les carcinomes basocellulaires sporadiques

Introduction Les carcinomes basocellulaires (BCC) sont les cancers cutanes les plus frequents chez l’homme. Leur determinisme est lie a l’activation de la voie hedgehog , qui est actuellement la cible d’inhibiteurs specifiques. Neanmoins, l’implication de mutations dans des genes lies a d’autres voies physiopathologiques n’a pas ete exploree de facon systematique et exhaustive. Celles-ci pourraient intervenir dans l’agressivite tumorale et/ou la differentiation en sous-types histologiques particuliers. La recherche de variants de sequences dans l’ADN tumoral, a l’aide de techniques de sequencage a haut debit des parties codantes du genome (« exome sequencing »), est une premiere approche pour apprehender cette question. Materiel et methodes Materiel biologique : les echantillons tumoraux etaient obtenus soit en peroperatoire (punch), soit sur coupe histologique ; l’ADN controle etait obtenu sur sang peripherique. Au total, on disposait de 293 BCCs preleves sur 236 patients. Recherche de mutations : elle a ete realisee par sequencage d’exome dans un premier temps ( n  = 126), puis par sequencage d’un panel de 387 genes candidats ( n  = 167). Analyse d’expression : elle a ete realisee par RNA-sequencing comparatif entre tissu tumoral et peau saine sur 61 paires BCCs/peau adjacente. Resultats Le taux moyen de mutations pour les BCC etait de 65/Mb, soit le chiffre le plus eleve de tous les cancers humains. Ces mutations portaient la signature-UV dans 90 % des cas. Dans 85 % des BCCs, on trouvait des mutations affectant la voie hedgehog ( PTCH , SMO , SUFU ) et dans 63 % des mutations de P53. Cependant, 85 % des BCCs presentaient d’autres mutations sur des genes impliques dans d’autres cancers. Il s’agissait de mutations affectant MYCN (30 %), PPP6C (15 %), STK19 (10 %), LATS1 (8 %), ERBB2 (4 %), PIK3CA (2 %), ainsi que NRAS, KRAS et HRAS (2 %).D’autres mutations induisant une perte de fonction etaient presentes dans PTPN14 (23 %), RB1 (8 %) et FBXW7 (5 %). L’analyse d’expression des BCCs mutes pour MYCN et PTPN14 confirmait une surexpression des genes impliques dans ces 2 voies. De meme, les BCCs mutes pour les genes PTCH , SMO ou SUFU induisaient une activation de la voie hedgehog . Discussion Cette etude de sequencage a haut debit de 293 BCCs confirme l’implication des genes cles de la voie hedgehog . Surtout, comme cela a ete constate dans d’autres cancers ou hedgehog actives (e.g. medulloblastome), elle met en evidence des evenements moleculaires supplementaires, responsables de l’activation des voie MYCN ou YAP-Hippo. On entrevoit de surcroit une correlation avec certains sous-types histologiques plus agressifs. Conclusion L’ensemble de ces resultats offre de nouvelles cibles therapeutiques pour les BCCs complexes, inaccessibles au traitement chirurgical. C’est une premiere etape au decryptage moleculaire des evenements initiateurs du developpement tumoral ainsi que de la progression clinique des BCCs.