A ZAP-70 kináz részleges hiányának vizsgálata rheumatoid arthritis egér modellben

A rekombinans human G1 (rhG1) domen indukalt arthritis (GIA) eger modell sok tekintetben hasonlit a human rheumatoid arthritishez (RA) főbb klinikai tuneteit es immunologiai parametereit tekintve. Az autoimmun arthritis BALB/c egerekben human proteoglikan aggrekan rekombinans G1 domenjevel tortenő immunizalassal valthato ki. Ismert, hogy a T-sejtek fontos szerepet toltenek be az arthritis indukciojaban; aktivaciojuk szabalyozasaban a T-sejt receptor jelatvitel egyik kulonosen fontos molekulaja a ZAP-70 tirozin kinaz is szerepet jatszik. Munkank soran azt vizsgaltuk, hogy a ZAP-70 reszleges hianya milyen hatassal van az autoimmun arthritis kialakulasara a GIA modellben. Vad tipusu BALB/c (WT) es ZAP-70 heterozigota knockout (ZAP-70+/-) egereket parhuzamosan haromhetente immunizaltunk rhG1-el, osszesen harom alkalommal. A betegseg klinikai tuneteit egy 4-es pontrendszer segitsegevel ertekeltuk, a gyulladast in vivo lumineszcens kepalkoto vizsgalattal jelemeztuk, a vegtagfunkcio meresere pedig kapaszkodasi tesztet vegeztunk. A T sejt kozvetitett immunvalasz jellemzesere in vitro lepsejt kulturakban proliferacios tesztet vegeztunk es citokin termelest mertunk. A reszleges ZAP-70 hiany erdekes modon nem gatolta a GIA kialakulasat, sőt varakozasainkkal ellentetben a pontrendszer es a kapaszkodasi idők alapjan ZAP-70+/- egerekben WT egerekhez kepest kisse sulyosabb arthritis alakult ki. Egyertelmű osszefuggest talaltunk a pontszam es a funkcionalis teszt eredmenyei kozott, valamint megfigyeltuk, hogy a fizikai teljesitmenyben jelentkező valtozasok (pl. csokkent kapaszkodasi idő) megelőztek az izuleti gyulladas megjeleneset. A lumineszcens kepalkoto vizsgalatok szinten megnovekedett gyulladasos aktivitast mutattak ki a ZAP-70+/- egerek erintett vegtagjaiban a WT allatokehoz kepest. A ZAP-70+/- egerek in vitro tesztekben csokkent T sejt proliferaciot es IL-4,-6 termelest mutattak, szignifikans IL-17, IFNγ es TNFα termelessel. Előzetes varakozasainkkal ellentetben a T-sejt jelatvitelben kiemelkedő fontossagu ZAP-70 molekula reszleges hianya nem csokkentette az autoimmun arthritis sulyossagat GIA egermodellben. Ebben feltetelezhetően a megvaltozott T sejt aktivacio, differenciacio es apoptozis jatszhat szerepet. Munkankat az OTKA-K101493. sz palyazata tamogatta. Boldizsar Ferenc MTA, Bolyai Janos Kutatoi Osztondijban reszesul.