Des mutations inactivatrices des interférons alpha prédisposent au mélanome

Introduction Le melanome (MM) est un cancer cutane dont l’incidence est en hausse dans les pays occidentaux, d’ou l’importance de la detection precoce. Plusieurs genes de predisposition au melanome ont ete identifies, mais beaucoup restent inconnus (> 75 %). Le but de cette etude etait d’en identifier de nouveaux grâce aux progres du sequencage. Materiel et methodes Un sequencage de l’exome a ete realise chez 44 patients atteints de MM : – 25 MM familiaux ; – 13 MM multiples ; – 3 patients atteints de MM et de cancer du pancreas ; – 3 MM developpes en zones non photo-exposees. La capture d’exons a ete effectuee a l’aide du kit « Agilent R, SureSelectXT Human All Exon V5 » suivie d’un sequencage (couverture moyenne, 50′) realise sur un sequenceur Hi Seq 1000 Illumina. Apres alignement avec la sequence de reference, les variants candidats ont ete filtres sur leur frequence allelique ( Resultats L’analyse des exomes permettait d’identifier 2 mutations stop dans les genes IFNA6  et IFNA7 (interferons alpha 6 et 7) chez 2 patients atteints de melanome familial, g.21370700, C>T, p.Q63stop et g.21201999 A>T, p.Arg56Stop. Le sequencage Sanger permettait de caracteriser dans 2 autres familles, une nouvelle mutation non sens d’IFNA6, g. 21350507, G>A, p.W128Stop, et la mutation d’IFNA7 Arg56Stop presente dans l’exome. Cette derniere mutation segreguait avec le melanome dans une des familles. La presence de mutations inactivatrices d’IFNA6 et d’IFNA7 etaient fortement associees au risque de melanome (Odd Ratios respectifs, 13,94 [2,1–68,8] et 7,1 [1,13–31,6]). Discussion Les interferons sont des cytokines ayant un role majeur dans les reponses immunitaires innees et antitumorales, et la reponse immunitaire a un role tres important dans le melanome. Le traitement adjuvant par interferon alpha peut prolonger la survie sans recidive dans le melanome. Les genes IFNA6 et IFNA7 sont localises dans la region chromosomique 9p21.3, un locus de susceptibilite au melanome familial y compris dans les formes CDKN2A negatives. Nos resultats suggerent qu’un deficit immunitaire constitutionnel est associe a un risque eleve de melanome. Conclusion Nos resultats montrent que des mutations inactivant les genes d’interferon IFNA6 et IFNA7 predisposent au melanome. Nous projetons d’elargir notre cohorte d’etude et de realiser le dosage plasmatique d’IFNA6 et d’IFNA7 chez les patients mutes.