Optimizing Thiopurine Therapy with a Xanthine Oxidase Inhibitor in Patients with Systemic Autoimmune Diseases: A Single-Centre Experience

Background: Thiopurines are a mainstay of therapy for autoimmune diseases. However, up to 20% to 30% of patients experience overproduction of the methylated metabolites, known as 6-MMP, to the detriment of the active metabolite, 6-thioguanine nucleotide (6-TGN). These patients, commonly referred to as “shunters”, are predisposed to thiopurine resistance and hepatotoxicity. In patients with inflammatory bowel diseases, the combination of thiopurine with a xanthine oxidase inhibitor (XOI) is used to reverse this skewed metabolism and to prevent treatment failure or hepatotoxicity. Data on the use of this strategy for patients with other diseases are limited. Objectives: To investigate and describe the use of thiopurine–XOI combination therapy in shunters with systemic autoimmune diseases. Methods: Shunters treated in the study hospital between January 1, 2005, and December 31, 2015, were identified using the hospital’s laboratory database, and clinical data were collected retrospectively. For each patient with optimization of thiopurine therapy, clinical and laboratory data were assessed over a 6-month period. Results: Thirty-four patients were identified as shunters; for 14 of these patients, thiopurine therapy was optimized with an XOI. In these 14 patients, the median dose of azathioprine was reduced from 1.95 to 0.78 mg/kg with combination therapy. In addition, median 6-TGN level increased from 135 to 385 pmol/8 × 108 erythrocytes (p = 0.001); furthermore, 6-TGN levels rose to above 235 pmol/8 ×108 erythrocytes for 11 of the 14 patients. Conversely, the median 6-MMP level decreased from 6267 to 271 pmol/8 × 108 erythrocytes (p = 0.001). Except for a 12% increase in mean corpuscular volume, no clinically significant changes in blood count were recorded. Notable infections were reported in 3 patients, and 1 patient had to discontinue treatment because of cytopenia. After 6 months, median prednisone daily dose was reduced by 74%, from 16.7 mg to 4.4 mg (p = 0.005), and 4 patients had been weaned off corticosteroids. Of the 14 patients, 11 (79%) were in full remission, and 2 (14%) were in partial remission. Conclusion: Optimizing thiopurine therapy with an XOI may be a safe and effective strategy for patients with systemic autoimmune diseases. RESUME Contexte : Les thiopurines sont des piliers de l’intervention therapeutique contre les maladies auto-immunes. Cependant, 20 % a 30 % des patients surproduisent des metabolites methyles (connus sous le nom 6-MMP), au detriment du metabolite actif, le nucleotide 6-thioguanine (6-TGN). Ces patients, communement appeles « courts-circuiteurs » sont predisposes a resister a la thiopurine et a l’hepatotoxicite. Pour les patients ayant des maladies inflammatoires intestinales, on utilise la combinaison de thiopurine avec une xanthine oxydase inhibitrice (XOI) afin d’inverser ce metabolisme anormal et prevenir l’echec du traitement ou l’hepatotoxicite. Les donnees concernant l’adoption de cette strategie pour les patients atteints d’autres maladies sont limitees. Objectifs : Etudier et decrire l’utilisation de la therapie combinee de thiopurine et de XOI pour les « courts-circuiteurs » ayant des maladies auto-immunes systemiques. Methodes : Les « courts-circuiteurs » traites dans l’hopital ou s’est deroulee l’etude entre le 1er janvier 2005 et le 31 decembre 2015 ont ete identifies a l’aide de la base de donnees du laboratoire de l’hopital et les donnees cliniques ont ete recueillies de maniere retrospective. L’evaluation des donnees cliniques et de laboratoire de chaque patient beneficiant d’une optimisation de la therapie par la thiopurine a porte sur six mois de traitement. Resultats : Trente-quatre patients ont ete identifies comme « courts-circuiteurs » et 14 d’entre eux ont beneficie d’une optimisation de la therapie par la thiopurine a l’aide d’une XOI. Ces derniers ont subi une therapie de combinaison qui a fait passer la dose moyenne d’azathioprine de 1,95 a 0,78 mg/kg. De plus, le niveau moyen de 6-TGN est passe de 135 a 385 pmol/8 × 108 erythrocytes (p = 0,001). En outre, 11 des 14 patients ont vu le niveau de 6-TGN passer a plus de 235 pmol/8 ×108 erythrocytes. Inversement, le niveau moyen de 6-MMP est passe de 6267 a 271 pmol/8 × 108 erythrocytes (p = 0,001). A l’exception d’une augmentation de 12 % du volume corpusculaire moyen, aucun changement clinique important dans la numeration globulaire n’a ete note. Trois patients ont developpe des infections notables et l’un d’eux a du arreter le traitement a cause d’une cytopenie. Apres six mois, la dose moyenne quotidienne de prednisone a ete reduite de 74 %, pour passer de 16,7 mg a 4,4 mg (p = 0,005), et quatre patients ont ete sevres des corticosteroides. Sur les 14 patients, 11 (79 %) ont ete declares en remission totale et 2 (14 %) en remission partielle. Conclusion : L’optimisation de la therapie par la thiopurine associee a une XOI pourrait etre securitaire et constituer une strategie efficace pour les patients ayant une maladie auto-immune systemique.