Transcriptome des carcinomes urothéliaux des voies excrétrices supérieures : classification moléculaire consensus, signatures immunitaires et hétérogénéité moléculaire intra-tumorale

Objectifs L’analyse transcriptomique de multiples larges cohortes de tumeurs urotheliales de vessie infiltrant le muscle (TVIM) a abouti a la publication recente d’une classification moleculaire consensus. Les tumeurs urotheliales des voies excretrices superieures (TVES), moins frequentes, ont ete moins etudiees. Notre objectif etait de caracteriser une cohorte de TVES sur le plan morphologique, immunohistochimique et transcriptomique, et d’evaluer l’applicabilite de la classification consensus dans les TVES. Methodes Nous avons constitue une nouvelle cohorte de 67 patients atteints d’une TVES (≥ pT1). Chaque tumeur a ete caracterisee sur les plans anatomo-pathologique et immunohistochimique, en utilisant des marqueurs de sous-types moleculaires (GATA3-CK5/6-TUBB2B en multiplex, CK20 et p16), Ki67, MSH6 et MSH2. L’identification d’une heterogeneite intra-tumorale a repose sur la morphologie et le profil immunohistochimique. Le transcriptome de chaque tumeur a ete obtenu, y compris dans plusieurs secteurs tumoraux en cas d’heterogeneite, par la methode 3′ RNA-seq. Les clusters non supervises, les sous-types consensus et l’estimation de l’abondance des populations immunes intra-tumorales ont ete determines par l’etude du transcriptome. Resultats Les transcriptomes de 87 echantillons de TVES de 66 patients, dont 6 ganglions metastatiques, ont ete etudies. En utilisant la classification consensus, la majorite des echantillons (61/87 ; 70,1 %) etaient luminaux, dont 56,3 %, 10,3 % et 3,5 % de sous-types LumP, LumU et LumNS, respectivement. Les echantillons non-luminaux etaient classes Ba/Sq (21,8 %) ou stroma-rich (8,1 %). Les niveaux de separation, indice de la robustesse de l’attribution a un sous-type, etaient comparables a ceux des TVIM du TCGA (mediane = 0,6). La classification par clustering non supervise iteratif etait analogue aux groupes consensus. Parmi les 13 tumeurs heterogenes, 10 (76,9 %) comportaient des secteurs de sous-types consensus distincts. Le sous-type des metastases ganglionnaires correspondait a celui d’au moins un secteur de la tumeur primitive. Les tumeurs LumP etaient caracterisees par une faible infiltration immune. Conclusion Nous avons caracterise une nouvelle cohorte de 67 patients atteints d’une TVES sur les plans morphologique, immunohistochimique et transcriptomique. L’application de la classification consensus des TVIM classait de maniere robuste les TVES, et a revele une heterogeneite moleculaire intra-tumorale. Le sous-type LumP, le plus frequent (56,3 %), etait caracterise par un microenvironnement immunitaire pauvre.