Pharmakokinetik und metabolische Aktivierung von Capecitabin in der Kombinationstherapie mit Oxaliplatin und dem monoklonalen Antikörper Cetuximab

Die vorliegende Arbeit beschaftigt sich mit der Plasmakonzentration und der metabolischen Aktivierung des Prodrugs Capecitabin, wenn es alleine verabreicht wird, in Kombination mit dem monoklonalen Antikorper Cetuximab, oder in der Dreifachkombination mit Cetuximab und dem Platinderivat Oxaliplatin. Zu dieser Kombinationstherapie gab es bis jetzt noch keine pharmakokinetischen Daten, die jedoch fur eine Klarung der Toxizitat entscheidend sein konnten. Deswegen wurde durch die CAPECET Studie der Arbeitsgemeinschaft medikamentoser Tumortherapie die Pharmakokinetik und der Metabolismus von Capecitabin, wenn es gemeinsam mit Cetuximab und/ oder Oxaliplatin verabreicht wird, untersucht. Dafur wurden 24 Patienten mit metastasierendem K-RAS wild-Typ Dickdarmkrebs rekrutiert und randomisiert in zwei Gruppen geteilt (Arm A und Arm B). Jede Gruppe gliederte sich wiederum in 3 Zyklen zu jeweils 3 Wochen. Capecitabin ist ein Prodrug und wird erst im Organismus uber eine dreistufige Enzymkaskade sequentiell in den wirksamen Metabolit 5-FU biotransformiert. Die Plasmakonzentrationen der Studienteilnehmer von Capecitabin und den Vorlauferverbindungen von 5-FU, 5‘-DFCR und 5‘-DFUR wurden getrennt quantifiziert und im Anschluss pharmakokinetisch und statistisch ausgewertet. Der statistische Vergleich der einzelnen Gruppen zeigt, dass eine Therapie mit Capecitabin, Cetuximab und Oxaliplatin aus pharmakokinetischer Sicht als sicher und effizient bewertet werden kann. Bis auf wenige geringe Unterschiede bei manchen untersuchten Parametern (Cmax, AUC0-120), die sich aufgrund der geringen Fallzahl der Patienten und der hohen Streuung der Plasmakonzentrationen erklaren lassen, konnten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den einzelnen Gruppen gefunden werden. Somit gibt es keine Hinweise, dass Cetuximab oder Oxaliplatin einen Einfluss auf die Plasmakonzentration und metabolische Aktivierung von Capecitabin besitzen. Derartige pharmakokinetische Untersuchungen sind fur eine erfolgreiche und sichere Chemotherapie, vor allem nach peroraler Gabe, sehr wichtig, da man toxisch hohe oder subtherapeutische Konzentrationen des Arzneistoffes im Blut rasch nachweisen und adaquate Masnahmen uber Optimierung der Dosierung setzen kann.