Caractérisation clinique et génétique d’une nouvelle dysplasie ectodermique en mosaïque

Introduction L’hypomelanose d’Ito est definie par l’association d’une hypopigmentation qui suit les lignes de Blaschko et de manifestations principalement neurologiques. Les autres atteintes associees sont variables. Elle peut etre associee a diverses anomalies chromosomiques en mosaique ou a des mutations MTOR lorsqu’elle s’associe a une hemimegalencephalie. Nous rapportons un nouveau syndrome clinique avec hypomelanose d’Ito et atteinte neuroectodermique en lien avec des mutations postzygotiques de RHOA . Materiel et methodes Dans le cadre de la cohorte Mosaic Unknown Skin Traits And Related Disorders (MUSTARD), nous avons etudie 5 patients par sequencage haut debit de l’exome complet ou cible, sur peau atteinte et dans le sang. Observations Les 5 patients, non apparentes, presentaient tous une hypopigmentation ou une hypotrichose lineaire, associee a une atteinte faciale bilaterale ou unilaterale (hypoplasie malaire, elargissement de la pyramide nasale), malformations dentaires avec dysplasie de l’email, doigts et orteils courts, atteinte oculaire avec choroidose myopique. L’IRM realisee chez 3 patients a montre une leucoencephalopathie asymptomatique avec hypersignal de la substance blanche et dilatation des espaces de Virchow. Resultats Chez les deux premiers patients, le sequencage de l’exome en profondeur (144X a 228X) sur peau atteinte a identifie une meme mutation en mosaique p.Glu47Lys du gene RHOA , confirmee par sequencage cible (taux allelique : 33,5 % et 23,1 %), absente du sang. Cette mutation a egalement ete identifiee par sequencage cible chez deux des autres patients ayant un phenotype similaire. Le cinquieme patient etait porteur d’une autre mutation postzygotique de RHOA , Pro71Ser, identifiee par sequencage de l’exome. La transfection de plasmides porteurs de ces mutations de RHOA dans des cellules NIH 3T3 en culture a montre une diminution de l’etalement cellulaire, de la formation de fibre de stress, et de la phosphorylation des effecteurs de RhoA , MYPT1 et MLC2, suggerant un effet dominant-negatif de ces mutations. Discussion Nous avons identifie une affection neuroectodermique jamais decrite a notre connaissance, causee par des mutations en mosaique de RHOA , qui code la proteine RhoA , une petite GTPase de la superfamille Ras, impliquee dans le chimiotactisme, le guidage axonal, et le controle du cycle cellulaire. En plus des anomalies fonctionnelles mises en evidence, la forte conservation de la sequence de RHOA au cours de l’evolution est en faveur du caractere pathogene des mutations identifiees. Conclusion Cette dysplasie ectodermique en mosaique liee a RHOA s’ajoute aux syndromes causes par des mutations letales, pour lesquelles la survie embryonnaire n’est possible que par mosaicisme. Il s’agit d’une de premieres caracterisations moleculaires d’un mosaicisme pigmentaire, qui souligne l’importance de RHOA dans le developpement cutane.