L’indoxyl sulfate régule l’expression du transporteur P-glycoprotéine via aryl hydrocarbon receptor

Introduction L’insuffisance renale chronique (IRC) est associee a des modifications importantes du metabolisme et de l’elimination des medicaments. La diminution de leur elimination renale constitue la principale cause mais certains medicaments avec une elimination principalement hepatique ont aussi des demi-vies alterees. L’IRC peut modifier la fonction et l’expression d’enzymes et de transporteurs impliques dans le metabolisme des medicaments. Les toxines uremiques indoliques telles que l’indoxyl sulfate (IS) activent un facteur de transcription, aryl hydrocarbon receptor (AhR). L’objectif de ce travail est d’etudier les effets de l’IS sur l’expression et l’activite du transporteur d’efflux cellulaire P-glycoproteine (P-gp), code par ABCB1. Materiels et methodes Les taux d’ARNm d’ABCB1 ont ete etudies par RT-PCR, les taux de P-gp par cytometrie en flux et par western-blot. L’activite de P-gp a ete mesuree a l’aide de la rhodamine 123 en presence ou non d’un inhibiteur, le verapamil. Le role d’AhR a ete etudie en utilisant des ARN interferant. Les patients transplantes ont ete recrutes a l’AP-HM. Resultats Dans la lignee cellulaire de carcinome hepatocellulaire humain (HepG2), l’IS augmente le taux d’ARNm codant pour P-gp ainsi que celui de la proteine. L’IS augmente egalement l’activite d’efflux de ce transporteur, effet partiellement inhibe en presence de verapamil. Ces effets de l’IS sont AhR-dependants. La dioxine, un agoniste tres connu d’AhR, a l’instar de l’IS, augmente l’expression de P-gp. Chez des patients transplantes cardiaques et renaux traites par la ciclosporine (un substrat de P-gp) et presentant une IRC ( n  = 109), ceux qui presentent des taux plus eleves d’IS ont besoin de doses plus elevees de ciclosporine pour atteindre le niveau sanguin cible de ce medicament. Discussion Nous avons montre que l’IS augmente l’activite de P-gp, un transporteur d’efflux de xenobiotiques, via l’activation d’AhR. Ces resultats suggerent que les toxines uremiques indoliques et d’autres agonistes d’AhR pourraient moduler la biodisponibilite des medicaments a elimination non renale au cours de l’IRC. Conclusion Les transporteurs de medicaments sont une nouvelle cible des toxines uremiques, via l’activation d’AhR, ouvrant de nouvelles perspectives pour comprendre les effets secondaires des medicaments au cours de l’IRC.