Le sunitinib induit une protéinurie via la synthèse d’endothéline par la cellule endothéliale glomérulaire, à l’origine d’une perte d’expression de la néphrine par le podocyte

Introduction Dans le carcinome renal a cellules claires metastatique, les therapies anti-VEGF dont le sunitinib, ont nettement ameliore le pronostic des patients, mais sont responsables d’importants effets secondaires renaux : HTA, proteinurie, voire microangiopathie thrombotique. Les mecanismes en sont mal connus, mais les similitudes cliniques avec la preeclampsie suggerent une dysfonction podocytaire et endotheliale glomerulaire, via l’activation du systeme endotheline. Le but de cette etude etait la recherche de mecanismes moleculaires a l’origine de la proteinurie secondaire au sunitinib, avec comme hypothese l’implication de l’endotheline et de la nephrine. Materiels et methodes Les GMVEC, modele de cellules endotheliales glomerulaires humaines, et les hGVE, modele de podocytes humains, ont ete cultivees en presence de differentes concentrations de sunitinib. La proliferation cellulaire et l’expression de l’endotheline et de la nephrine ont ete etudiees. Resultats Dans les deux types cellulaires, le sunitinib induisait une diminution de la proliferation cellulaire dose-dependante. Dans les GMVEC traites par sunitinib, nous observions l’augmentation de la transcription et de la secretion d’endotheline dans le milieu de culture. Dans les hGVE traites par sunitinib, il n’y avait pas de modification de l’expression de la nephrine. En revanche, le traitement des hGVE par milieu conditionne, issu de la culture de GMVEC traites par sunitinib, induisait une diminution de l’expression de la nephrine par les hGVE, associee a une desorganisation du cytosquelette d’actine. Ces effets n’etaient pas observes lorsqu’un bloqueur du recepteur de l’endotheline etait adjoint au milieu de culture des hGVE. Discussion et conclusion Cette etude revele une toxicite indirecte du sunitinib sur les podocytes, potentiellement reversible, et impliquant l’endotheline des cellules endotheliales glomerulaires. Ces premiers resultats suggerent que l’utilisation d’inhibiteur de l’endotheline pourrait permettre de limiter les effets secondaires du sunitinib, et ainsi d’augmenter la tolerance de cette therapie desormais incontournable en oncologie.