The role of acetylation in the regulation of antimicrobial peptide gene expression in the human intestine

Les peptides antimicrobiens (PAMs) sont des effecteurs de l'immunite innee et exercent leur activite microbicide sur un spectre de microorganismes. Au niveau de l'intestin, leur secretion est directement impliquee dans les processus homeostatiques existant entre un hote et son microbiote. Ces dernieres annees, plusieurs etudes ont demontre une correlation entre le niveau d'expression des PAMs et la susceptibilite des individus a differentes pathologies. Les PAMs peuvent etre exprimes constitutivement ou de maniere inductible. Dans les deux cas, les mecanismes de regulation (epi)genetique pour controler leur expression sont meconnus.Le but de ces travaux de these a ete d'etudier la composante (epi)genetique des regulations controlant l'expression des genes codant les PAMs. Utilisant un modele de cellules epitheliales intestinales humaines exposees a des molecules inhibitrices de l'activite d'enzymes modifiant la chromatine, et stimulees par la bacterie Escherichia coli, nous avons identifie l'importance du processus d'acetylation dans l'expression des ces genes. Nous avons montre que l'inhibition des enzymes de la famille des histones deacetylases augmente significativement le niveau d'induction des genes antimicrobiens comme la beta-defensine-2, sans impacter celui des genes pro-inflammatoires comme l'interleukine 8. Enfin, nous avons etudie le mecanisme moleculaire sous-jacent a cette observation, notamment le role du facteur de transcription NF- B et celui de l'histone acetyltransferase p300. Ces travaux demontrent l'existence d'un mecanisme (epi)genetique permettant de reguler differentiellement le niveau d'induction des genes antimicrobiens et pro-inflammatoires.