Évaluation préclinique de la tolérance rénale suite à l’administration par voie systémique et par inhalation de cisplatine dans un modèle murin de cancer pulmonaire

Introduction Malgre les progres en immunotherapie et en therapies ciblees, la chimiotherapie intraveineuse a base de cisplatine (CIS-IV) demeure le pilier central dans le traitement du cancer pulmonaire. Son administration est limitee par la nephrotoxicite dose-dependante et cumulative, imposant des phases d’interruption de traitement durant lesquelles la fonction renale se retablit mais qui favorise la repopulation tumorale. Description Une formulation a liberation controlee et soutenue de cisplatine sous forme de poudre seche pour inhalation (CIS-PSI) a ete elaboree afin d’etre administree pendant les phases d’interruption et augmenter l’exposition de la tumeur au traitement. Cette strategie a demontre son efficacite sur un modele murin de cancer du poumon [1] mais n’est envisageable que si elle n’entraine pas une nephrotoxicite accrue. Le but de notre travail a ete : – d’evaluer l’atteinte renale aigue (ARA) chez la souris suite a l’administration repetee des monotherapies (CIS-PSI, CIS-IV) ; – d’optimiser leurs combinaisons (doses et jours d’administration). Methodes Un modele d’ARA a ete genere chez la souris et documente a l’aide d’une cinetique de biomarqueurs seriques precoces (NGAL, cystatine C vs creatinine) ( Fig. 1 ). Ensuite, les monotherapies ainsi que les combinaisons ont ete evaluees en phase aigue et apres 1 semaine pour estimer l’intensite de l’ARA et sa reversibilite aux niveaux serique et histologique. Resultats Contrairement au CIS-IV, l’administration repetee du CIS-PSI n’a pas induit d’ARA, une liberation prolongee du CIS ayant permis d’eviter toute augmentation du CMAX plasmatique. Des signes d’ARA ont ete observes des que CIS-IV et CIS-PSI etaient combines a leurs doses maximales tolerees. En reduisant la dose du CIS-IV de 25 % et en separant les administrations de CIS-PSI de 24 h, la survenue d’ARA a pu etre evitee. Conclusion Une approche rigoureuse de toxicologie preclinique a permis d’optimiser une chimiotherapie originale combinant le CIS-PSI au CIS-IV conventionnel, evitant ainsi la survenue d’une ARA deletere.