Predictive Performance of the Winter–Tozer and Derivative Equations for Estimating Free Phenytoin Concentration

ABSTRACT Background: The Winter–Tozer equation for estimating free phenytoin concentration is biased and imprecise. Alternative predictive equations are available, but most remain unvalidated. Objectives: To assess the bias and precision of the Winter–Tozer equation and selected derivative equations in predicting free phenytoin concentration and to derive new equations with better predictive performance. Methods: A retrospective chart review (for patients with samples drawn for free phenytoin concentration between September 2008 and September 2013) was conducted for 3 subpopulations (critical care, general medicine, neurology) in one hospital. Patients were included if older than 18 years with values for free phenytoin concentration available and were excluded if phenytoin was not at steady state or if they were undergoing hemodialysis or receiving enzyme inhibitors or inducers that would affect phenytoin clearance. The predictive performance measures used were mean prediction error (MPE), root mean square error, and Bland–Altman plots. Spearman rank correlation and multiple linear regression were performed with log-transformed data. Results: In total, 133 patients were included (70 men [53%]; mean age ± standard deviation 64 ± 19 years; serum creatinine 90.4 ± 64.0 μmol/L; albumin 26.4 ± 7.0 g/L). In the combined population, the Winter–Tozer equation (MPE 1.7 μmol/L, 95% confidence interval [CI] 1.5 to 1.9) and the Anderson equation (MPE 0.5 μmol/L, 95% CI 0.3 to 0.7) overpredicted free phenytoin concentration, whereas the first Kane equation tended to underpredict free phenytoin (MPE –0.2 μmol/L, 95% CI –0.4 to 0.0), and the second Kane equation significantly underpredicted free phenytoin (MPE –0.3 μmol/L, 95% CI –0.5 to –0.1). In each subpopulation, the Winter–Tozer equation overpredicted true concentration with greater bias and imprecision. All equations performed poorly in the critical care subpopulation. Only albumin (R2 = 0.09) and total phenytoin concentration (R2 = 0.53) were correlated with free phenytoin concentration. The equation derived by multiple linear regression exhibited significantly less bias and imprecision than the Winter–Tozer equation in the validation set (p < 0.05). A new, user-friendly equation, specific to the authors’ patient population, was derived, which had an albumin coefficient of 0.275. Conclusions: Relatively poor predictive performance of the Winter–Tozer and derivative equations calls for more precise and less biased equations. The novel equations presented here, which had better predictive performance for free phenytoin concentration and were based on a large sample of adult patients, should be further validated in other institutions. RESUME Contexte : L’equation de Winter–Tozer qui permet d’estimer le taux de phenytoine libre est biaisee et imprecise. Il existe des equations predictives de rechange, mais la plupart ne sont pas validees. Objectifs : Evaluer le biais et la precision de l’equation de Winter Tozer et des equations derivees choisies pour la prediction du taux de phenytoine libre et produire de nouvelles equations dotees d’une meilleure capacite predictive. Methodes : Une analyse retrospective des dossiers medicaux (de patients chez lesquels on a mesure la concentration de phenytoine libre entre septembre 2008 et septembre 2013) a ete menee au sein de trois sous-populations (soins intensifs, medecine generale et neurologie) dans un seul hopital. Les patients retenus etaient des adultes âges de plus de 18 ans dont le dossier contenait des donnees sur la concentration de phenytoine libre. Les patients etaient exclus si la concentration de phenytoine n’etait pas a l’equilibre, s’ils etaient traites par hemodialyse ou s’ils prenaient des inhibiteurs ou des inducteurs enzymatiques ayant un effet sur la clairance de la phenytoine. Les mesures de capacite predictive comprenaient : l’erreur de prediction moyenne, l’erreur quadratique moyenne et les graphiques de Bland–Altman. La correlation des rangs de Spearman et une regression lineaire multiple ont ete realisees a partir de donnees transformees en log. Resultats : Au total, 133 patients ont ete retenus (70 hommes [53 %]; âge moyen ± ecart-type de 64 ± 19 ans; creatinine serique de 90,4 ± 64,0 μmol/L; albumine serique 26,4 ± 7,0 g/L). Dans l’ensemble de la population, l’equation de Winter–Tozer (erreur de prediction moyenne de 1,7 μmol/L, intervalle de confiance [IC] a 95 % de 1,5 a 1,9) et l’equation d’Anderson (erreur de prediction moyenne de 0,5 μmol/L, IC a 95 % de 0,3 a 0,7) ont surestime la concentration de phenytoine libre; la premiere equation de Kane avait tendance a sous-estimer le taux de phenytoine libre (erreur de prediction moyenne de –0,2 μmol/L, IC a 95 % de –0,4 a 0,0)] et la seconde equation de Kane a significativement sous-estime le taux de phenytoine libre (erreur de prediction moyenne de –0,3 μmol/L, IC a 95 % de –0,5 a –0,1). Pour chacune des sous populations, l’equation de Winter–Tozer surevaluait la concentration reelle et etait plus biaisee et moins precise. Aucune equation n’a obtenu de bons resultats pour la sous-population en soins intensifs. Seules l’albumine serique (R2 = 0,09) et la concentration totale de phenytoine (R2 = 0,53) etaient correlees a la concentration de phenytoine libre. L’equation obtenue par regression lineaire multiple etait beaucoup moins biaisee et imprecise que l’equation de Winter–Tozer parmi l’ensemble de validation (p < 0,05). Une nouvelle equation, plus simple a utiliser, specifique a la population de patients des auteurs, a ete produite, avec un coefficient d’albumine de 0,275. Conclusion : Les capacites predictives relativement mauvaises de l’equation de Winter–Tozer et des equations qui en decoulent soulignent l’importance d’adopter des equations plus precises et moins biaisees. Les nouvelles equations mises de l’avant dans la presente etude, equations qui affichent une meilleure capacite predictive pour la concentration de phenytoine libre et qui s’appuient sur un important echantillon de patients adultes, doivent etre validees dans d’autres etablissements.