Les transporteurs d’efflux limitent le passage cérébral de l’erlotinib malgré une rupture physique de la barrière hémato-encéphalique

Introduction La barriere hemato-encephalique (BHE) constitue une barriere « physique » liee a la presence de jonctions serrees entre les cellules endotheliales. C’est egalement une barriere « fonctionnelle », du fait de l’existence de transporteurs d’efflux : la P-glycoproteine (P-gp, ABCB1) et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP, ABCG2). Ces transporteurs limitent le passage trans-endothelial de nombreux composes comme l’erlotinib et la plupart des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK). Lorsque la BHE est integre, le faible passage cerebral de l’erlotinib limite son efficacite vis-a-vis des lesions du systeme nerveux central. Cependant, ces lesions sont souvent associees a une rupture physique de la BHE qui peut etre mise en evidence en IRM par le passage cerebral de produits de contraste au gadolinium. Materiel et methode Une rupture physique de la BHE a ete realisee grâce a un protocole d’ultrasons focalises (FUS) combines a des microbulles. Le protocole a ete valide par IRM au gadolinium et montre une prise de contraste large et franche, concernant selectivement l’hemisphere gauche. L’inhibition des transporteurs d’efflux a ete obtenue par de l’elacridar (ELA ; 10 mg/kg). La cinetique cerebrale de l’erlotinib a ete etudiee chez le rat par imagerie TEP dynamique au 11C-erlotinib (30 min). L’exposition cerebrale est decrite par la surface sous courbe des cinetiques dans chaque hemisphere ( n  = 5 par condition, comparaison Anova) : animaux controle (CTRL), ultrasons (FUS), elacridar (ELA) et leur combinaison (FUS + ELA). La rupture de la BHE est verifiee en fin d’experimentation par un test d’extravasion au bleu Evans. Resultats La rupture physique de la BHE etait franche dans les groupes FUS et FUS + ELA. Dans l’hemisphere gauche, l’elacridar a augmente significativement l’exposition cerebrale (AUCELA = 2,2 ± 0,5 % ID.min > AUCCTRL = 1,4 ± 0,5 % ID.min ; p p Conclusion Une rupture physique de la BHE n’augmente pas forcement le passage cerebral des medicaments a visee neuro-oncologique. Les transporteurs d’efflux representent la principale limite au passage cerebral de l’erlotinib et leur activite semble persister malgre une ouverture franche de la BHE.