Recherche d’une thérapie de la maladie de Lesch-Nyhan : identification de molécules « HPRT-like » issue d’un criblage virtuel et à haut débit

Un projet de collaboration a reuni trois equipes, aux specialites complementaires, pour travailler sur l’identification de molecules capable d’induire une activite « HPRT-like » afin de suppleer au deficit de l’hypoxanthine phosphoribosyltransferase (HPRT) responsable de la maladie de Lesch-Nyhan (universite Paris Descartes/AP–HP, CNRS UMR5095, Bordeaux et Sanofi RD le laboratoire de Bordeaux a developpe un test sur levures deficientes en HPRT et le laboratoire de Necker un test biochimique sur les fibroblastes de patients Lesch-Nyhan. Ces tests complementaires ont ensuite ete utilises pour evaluer l’interet therapeutique potentiel de plusieurs milliers de molecules issues de librairies standard de Sanofi ou provenant d’une etude theorique de criblage virtuelle. Les equipes de Sanofi a Strasbourg ont alors miniaturise le test biochimique developpe precedemment pour qu’il puisse etre effectue par un automate et un criblage a haut debit de plus de 500 000 molecules a ete realise. Une famille de molecules a ete identifiee et evaluee sur plusieurs lignees cellulaires de patients Lesch-Nyhan presentant des mutations distinctes du gene hprt . Des etudes de validation sont prevues sur des modeles de neurones issus des iPS de patients Lesch-Nyhan.