Role of clustered amplification as a marker for a special sensitivity to neoadjuvant anti-HER2 therapy with trastuzumab in patients with stage II-III breast cancer

: Цель исследования - оценить влияние клинико-морфологических факторов, а также количества копий гена HER2 на частоту достижения полного патоморфоза (pCR) у больных с HER2+ раком молочной железы (РМЖ) II-III стадии. Материал и методы. Изучены результаты лечения 73 больных РМЖ II-III стадии, получивших комплексное лечение в ФГБУ 'НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина' с 2015 по 2018 г. (неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) с анти-HER2-блокадой и радикальное хирургическое лечение с оценкой лечебного патоморфоза первичной опухоли и регионарных лимфатических узлов). Возраст пациенток составил от 29 лет до 71 года, медиана - 51,5 года; 45,2% пациенток имели первично-операбельные стадии (T1-3N0-1) и 54,8% - местно-распространенные. Степень анаплазии G2-G3 была у всех больных, люминальный HER2-положительный РМЖ был диагностирован у 41,1% пациенток, у 58,9% опухоли были гормононегативными; Ki-67 ≥20% имели 91,5% пациенток. Предоперационная системная терапия включала антрациклинсодержащие режимы у 75,3% женщин (4 цикла химиотерапии по схеме АС с переключением на 4 цикла паклитаксела в дозе 175 мг/м2 либо 12 еженедельных введений паклитаксела 80 мг/м2, одновременно с введением таксанов проводили терапию трастузумабом в стандартном режиме) и безантрациклиновый режим TCH ± пертузумаб у 24,7% женщин. После окончания НАХТ пациенткам выполняли оперативное лечение (радикальная мастэктомия - 78,1%, органосохраняющее лечение - 21,9%) с оценкой морфологических данных. Биопсийный материал, полученный до начала лечения, повторно изучали; наличие или отсутствие амплификации гена HER2 определяли с помощью набора HER2 IQFISH pharmDx (DAKO), согласно инструкции к набору и рекомендациям ASCO/CAP 2018. HER2+ статус в 87,1% случаев соответствовал первой категории критериев ASCO/CAP 2018 для HER2-положительного РМЖ, кластерная амплификация гена HER2 выявлена в 30,1% случаев. Проанализировали частоту достижения bpCR и tpCR при различных клинико-морфологических факторах, а также влияние уровня амплификации гена HER2 на частоту достижения полного регресса опухоли. Результаты. Полный регресс опухоли молочной железы (bpCR) отмечен у 57,4%, полный ответ в опухоли молочной железы и в лимфатических узлах (tpCR) - в 48,9% случаев. Частота достижения bpCR значимо зависела от возраста женщин, режима химиотерапии, добавления к лечению пертузумаба и количества копий гена HER2. Частота достижения bpCR у женщин до 35, 36–50 и старше 50 лет составила 22,2, 57,7 и 71,9% соответственно; p=0,026. Максимальная частота bpCR отмечена при применении режима TCH±Р - 80%, при антрациклинсодержащих режимах 52,8%; p=0,045, добавление пертузумаба увеличивало частоту полных ответов до 88,9% (при применении трастузумаба 54,2%; p=0,049). Высокодостоверной оказалась зависимость частоты bpCR от обнаружения кластерной амплификации (81% при ее обнаружении и 48,9% при ее отсутствии; p=0,013). Кроме того, кластерная амплификация гена HER2 была единственным значимым фактором-предиктором достижения полного регресса первичной опухоли и лимфатических узлов: при ее наличии частота tpCR достигла 68,8% против 38,7%. Заключение. Наличие кластерной амплификации гена HER2 является наиболее значимым фактором чувствительности к анти-HER2-терапии при РМЖ II-III стадии, ассоциируется с максимальной частотой достижения полного лечебного патоморфоза как первичной опухоли в молочной железе, так и регионарных метастазов. Дальнейшее изучение данного фактора может помочь оптимизации лечебного алгоритма при HER2 + РМЖ. MATERIAL AND METHODS: Treatment results were studied in 73 patients with HER2-positive Stage II-III BC, who received treatment at the N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology in 2015 to 2018. Treatment included neoadjuvant chemotherapy (NACT) with HER2-blockade and radical surgery followed by the evaluation of a pathologic response in the primary tumor and regional lymph nodes. The patients` age varied from 29 to 71; its median was 51.5; 45.2% of patients had primary operable stages (T1-3N0-1) and 54.8% had locally advanced tumors. All the patients had grade 2-3 anaplasia; luminal HER2-positive BC was diagnosed in 41.4% of patients; hormone-negative tumors were seen in 58.9%; 91.5% of patients had Ki-67 ≥20% in 75.3% of patients, preoperative systemic therapy included anthracycline-containing regimens (4AC + 4 x paclitaxel 175 mg/m2/12 × weekly administrations of paclitaxel 80 mg/m2; trastuzumab therapy was simultaneously performed with the administration of taxanes in the standard regimen) and anthracycline-free regimen TCH ± Pertuzumab regimen in 24.7% of cases. After NACT patients underwent surgery (radical mastectomy in 78.1%, breast-sparing treatment in 21.9%) with the assessment of morphological findings. Biopsy specimens obtained before the treatment was restudied; HER2 amplification was detected using a Dako HER2 IQFISH pharmDx kit according to its instruction and the 2018 ASCO/CAP guidelines. In 87.1% of cases, the HER2-positive status corresponded to the first category of the 2018 ASCO/CAP criteria for HER2-positive BC; clustered HER2 amplification was found in 30.1% of cases. The authors analyzed the frequency of bpCR and tpCR attainment by various clinical and morphological factors, as well as the impact of a HER2 amplification level on pCR rates. RESULTS: A breast pCR (bpCR) was achieved in 57.4% patients; bpCR and lymph node CR (lnCR) were noted in 48.9% patients. The rates of bpCR significantly depended on female age, chemotherapy regimen, addition of Pertuzumab, and HER2 copy number. That of bpCR in women less than 35 years of age, in those aged 36-50 years, and in those aged older than 50 years was 22.2, 57.7 and 71.9%, respectively (p=0.026). The maximum bpCR rate observed with the TCH±P regimen was 80.0%, that with anthracycline-containing regimes was 52.8% (p=0.045), and the addition of Pertuzumab increased complete response rates up to 88.9% (that with Trastuzumab was 54.2% (p=0.049). The relationship of bpCR rates to the detection of cluster amplification turned out to be highly significant (81% in its detection and 48.9% in its absence (p=0.013). In addition, clustered HER2 amplification was the only significant predictive factor for complete regression in the primary tumor and lymph nodes: in its presence, the tpCR rate reached 68.8% versus 38.7%. CONCLUSION: Clustered amplification of the HER2 gene is the most significant factor of sensitivity to anti-HER2 therapy for Stage II-III BC, and is associated with the maximum rate of both bpCR and total pCR. Further study of this factor may assist in optimizing the treatment algorithm for HER2 + BC.