Una variente rara en HCN4 produce un fenotipo de hipertrabeculación/no compactación ventricular, dilatación auricular izquierda y bradicardia sinusal

Resumen Introduccion y objetivos Se han descrito previamente variantes geneticas del gen HCN4 con el fenotipo combinado de sindrome del seno enfermo (SSE) y miocardiopatia no compactada del ventriculo izquierdo (MCNC). Actualmente hay pocos casos en los que se haya probado esta relacion y ningun caso previo se ha relacionado con dilatacion de la auricula izquierda (DAi). El objetivo es estudiar un trastorno familiar caracterizado por SSE, DAi e hipertrabeculacion/fenotipo de MCNC para identificar las bases geneticas y electrofisiologicas subyacentes. Metodos Se realizo una evaluacion clinica, genetica y electrofisiologica de una familia con SSE y MCNC. Se practicaron electrocardiograma, Holter, ecocardiografia y ergometria, asi como resonancia magnetica en los casos patologicos. Se realizaron pruebas geneticas con tecnicas next-generation-sequencing (NGS) y un estudio funcional de la variante genetica candidata en celulas de ovario de hamster chino. Resultados Se observo bradicardia sinusal en 12 familiares, asociada con criterios diagnosticos de MCNC en 4, hipertrabeculacion en 6 y DAi en 9. Se detecto la variante genetica HCN4 c.1123C > T (p.Arg375Cys) en heterocigosis en todos los pacientes afectados y ausente en individuos normales. Los analisis electrofisiologicos mostraron que la amplitud y las densidades de las corrientes de HCN4 (IHCN4) generadas por canales HCN4 con la variante genetica p.R375C eran significativamente menores que las generadas por canales no mutados. Conclusiones El fenotipo combinado de SSE, DAi y fenotipo de MCNC esta asociado con la variante genetica de HCN4 c.1123C > T (p.Arg375Cys). El gen HCN4 deberia incluirse en el diagnostico genetico de la MCNC y en formas familiares de SSE, pero tambien en individuos con bradicardia sinusal y DAi.