Thérapie génique des myopathies : exemple de la dystrophie musculaire de Duchenne

Complexe d'affections musculaires : La dystrophine, proteine dont l'alteration est a l'origine des dystrophies musculaires de Duchenne (DMD) et de Becker (BMD), a ete decouverte en 1987. Quelques annees plus tard, tout un complexe de proteines sarcolemmiques (figure 1) liees directement ou indirectement a la dystrophine (DAG pour dystrophin-associated glycoproteins) etait mis en evidence [1]. La plupart des membres de ce complexe est associee a differentes formes de dystrophie musculaire autosomique recessive des ceintures desormais regroupees sous le terme LGMP (limb girdle muscular dystrophies) (tableau 1). Toutes ces affections sont caracterisees par un processus de degenerescence progressive du muscle squelettique qui se traduit cliniquement par une atrophie de toute la musculature. Dans le cas de la dystrophie musculaire de Duchenne, cette atrophie ineluctable conduit les patients au fauteuil roulant avant l'âge de 12 ans et au deces de l'adulte jeune par insuffisance cardio-respiratoire. La dystrophie de Becker mime les signes cliniques de celle de Duchenne mais presente une gravite moindre, un pronostic moins severe et une palette d'expressivite plus vaste. Les patients Becker conservant une quantite residuelle de dystrophine entre 20 a 30 % presentent une symptomatologie clinique mineure, definissant ainsi l'objectif minimal a atteindre pour toute approche de therapie genique. Aucun traitement n'a jusqu'a present decisivement inflechi le pronostic de ces affections dans leur forme severe. Il est pourtant probable que, si une strategie de therapie genique se montrait efficace pour l'une de ces affections, elle pourrait egalement s'appliquer a l'ensemble de la pathologie du complexe. En effet, lorsqu'une mutation d'un des genes est responsable de l'absence de la proteine correspondante, c'est generalement tout le complexe proteique des sarcoglycanes qui est porte manquant, suggerant que la physiopathologie de toutes ces affections suit le meme processus. Il existe un modele de souris depourvu de dystrophine (souris mdx) qui est beaucoup moins severement atteint que son homologue humain mais qui revele neanmoins des signes evidents de necrose, se traduisant notamment par une elevation massive de la creatine kinase musculaire de type M toujours suivie de regeneration. En etudiant d'une part la correlation entre les deletions du gene et le phenotype clinique de certains patients Becker peu severement atteints, et d'autre part la correction par therapie germinale de la souris mdx a l'aide de differentes versions plus ou moins tronquees de dystrophine [2], la region minimale de la proteine capable de proteger le muscle contre la necrose a pu etre etablie. Elle comprend les deux sites d'ancrage essentiels de la proteine, a l'actine du cote amino-terminal et aux dystroglycanes et syntrophines du cote carboxy-terminal ainsi qu'un nombre tres restreint d'unites repetees de la longue region filamenteuse centrale. Du fait de la large taille du transcrit de dystrophine (14 kb), la plupart des etudes ayant porte sur l'efficacite d'approches de therapie genique ont utilise, cette mini-dystrophine ; il a egalement ete montre par transgenese qu'une surexpression d'une telle proteine ne semblait pas deletere pour les fibres musculaires.