Assessing the Functional Properties of the TMCO1 Sequence Variants by Using In Silico Analyses

Transmembran and Coiled-Coil Domains 1 (TMCO1) proteini, TMCO1 geni tarafindan kodlanir ve 7 ekzondan olusur. Onceki calismalar serebrofasiotorasik displazili (SFTD) hastalarda cok sayida TMCO1 varyanti tanimlamis ve TMCO1 lokusunun primer acik acili glokom hastaligi ile (PAAG) iliskili oldugunu gostermistir. Bununla birlikte TMCO1 gen sekansi varyantlarinin iliskilerini bildiren sinirli sayida arastirma vardir ve elde edilen bulgularin cogu anlamsiz mutasyonlar ve cerceve kaymasi mutasyonlarinin TMCO1 varyantlarinin patojenligini ve klinik fenotiplerle iliskilerini belirtmektedir. Bu nedenle, TMCO1'de aminoasit degisikliklerine neden olan tek nukleotid varyantlarinin fonksiyonel ozellikleri henuz tam olarak aciklanamamistir. Bu calismada aminoasit degisikliklerinin protein yapisi uzerindeki etkilerini, post-translasyon modifikasyonlardaki (PTM) ve TMCO1 proteini icin duzenleyici mekanizmadaki olasi rollerini belirledik. Yaygin olarak kullanilan in silico araclari  (SIFT, MutationTaster2, Polyphen2) ile yaptigimiz analizin degerlendirmesine gore 41 adet yanlis anlamli mutasyon barindiran varyanti patojenik olarak siniflandirdik. Bu 41 varyanttan dordu (p.K211Q, p.K105E, p.S235F, p.K237R) PTM ve duzenleyici protein baglama bolgelerinde yer almaktadir, bu nedenle bu varyantlarin fonksiyon uzerinde etkili oldugunu dusunduk. Bununla birlikte, rs1387528611 (s.Lys128Gln) varyantinin (RegulomeDB skoru= 2b) duzenleyici varyant olabilecegine dair guclu biyolojik kanitlar oldugunu saptadik. In silico analizlerimizin sonuclari, TMCO1 ile iliskili hastalik fenotiplerine katkida bulunabilecek yanlis anlamli TMCO1 varyantlarin fonksiyonel onemini ve insan hastaliklarindaki rollerini ortaya cikarmak icin in vivo degerlendirmenin islevsel onemini vurgulamaktadir.