Biomarcadores circulantes y tisulares en pacientescon Carcinoma Renal de células claras (CRcc)

En la Argentina, el Carcinoma de Celulas Renales es la 9na causa de muerte por cancer en varones y la 13ava en mujeres. El CRcc es el tipo histologico mas frecuente y comprende un grupo heterogeneo de canceres con evolucion clinica variable. A nivel molecular, se ha demostrado que el CRcc esta asociado a la desregulacion de vias metabolicas involucradas en el censado de la concentracion de oxigeno, nutrientes y energia. En particular, la mutacion del gen VHL, relacionada con el 60-80% de los casos esporadicos de CRcc, desencadena la expresion de genes relacionados con la angiogenesis y el metabolismo celular. Si bien las nuevas metodologias moleculares han permitido descubrir nuevos biomarcadores, no se conocen, hoy en dia, nuevos marcadores pronosticos con utilidad clinica. Por lo tanto, el objetivo de este estudio fue determinar si la expresion de moleculas especificas, a nivel tisular y serico, se asocian con parametros clinicos y/o patologicos relevantes en CRcc, incluyendo supervivencia. En primer lugar, se encaro un estudio retrospectivo, donde se estudio la expresion de las moleculas VEGFR1/Flk-1, VEGFR2/Flt-4 y PDGF-A, asociadas con las vias de senalizacion gatilladas bajo condiciones de hipoxia, y de la molecula GLUT-1, involucrada en el metabolismo de glucosa. Se encontro que una alta expresion de VEGFR-2, a nivel citoplasmatico, se asocia con la presencia de metastasis al diagnostico. Por otro lado, el estudio univariado indico que la expresion de GLUT-1 y VEGFR-2 estan asociadas con la supervivencia global. Basado en el conocimiento de que las moleculas circulantes pueden reflejar la biologia tumoral, se estudio en forma prospectiva la expresion de 43 citoquinas angiogenicas, mediante “antibody array” en el suero de pacientes CRcc y controles sanos. Se demostro que el suero de pacientes portadores de CRcc presenta variaciones en moleculas asociadas con el fenomeno proinflamatorio, como I-309 (CCL1), IL-1α, IL-1β y IL-2. Observamos que las citoquinas sericas proinflamatorias disminuyen en pacientes con tumores localizados (EI), con respecto a los individuos control, pero aumentan en pacientes con tumores avanzados (EIV). Por lo tanto, es probable que en tumores de estadios bajos se origine una respuesta que provoque la disminucion del perfil de moleculas proinflamatorias que se refleje en la circulacion, pero a medida que el tumor progresa se cree un microambiente mas hostil que induzca el aumento en la concentracion de estas moleculas. Finalmente, se estudio la expresion serica de la enzima Anhidrasa Carbonica IX (CAIX) cuya funcion es participar en la homeostasis del pH intra y extracelular. Se observo que los pacientes portadores de CRcc presentaron valores significativamente elevados de CAIX circulante respecto a los observados en controles sanos. Considerando un valor de corte correspondiente al percentilo 85 de la poblacion control (34,82 pg/ml), la Especificidad de CAIX para la portacion de CRcc fue de 93,8% y la Sensibilidad de 73,3%. Ademas, se encontro que los pacientes EI mostraron valores de CAIX serica significativamente menores con respecto a los valores observados en pacientes con estadios mas avanzados. En el 66,67% de los pacientes se observo que los valores de CAIX descendieron significativamente luego de la cirugia. Por lo tanto, la cuantificacion de CAIX serica podria ser un potencial marcador para el diagnostico y seguimiento de pacientes con CRcc. Consideramos que estudios realizados son de relevancia, ya que para el CRcc no se cuenta, hasta el momento, con biomarcadores de utilidad clinica en el manejo del paciente.