Modélisation et optimisation thérapeutiques des anti-infectieux en réanimation

Les syndromes septiques sont des pathologies aigues associees a un important taux de mortalite pouvant etre pris en charge en service de reanimation dans les cas les plus graves. Compares a la population generale, les patients atteints de sepsis vont presenter des alterations physiologiques importantes induisant une modification des proprietes pharmacocinetiques des traitements employes. Dans le cadre des anti-infectieux, une proportion non negligeable de patients va alors recevoir des posologies inappropriees ce qui rend leur maniement complexe. L'objectif de ce travail est de developper des outils optimisant leur utilisation par la construction et l'extrapolation de modeles statistiques et pharmacocinetiques.Dans un premier temps, une revue de la litterature sur la variabilite pharmacocinetique des beta-lactamines en reanimation a ete effectuee. Elle a permis la synthese de 70 etudes en presentant la distribution des parametres pharmacocinetiques ainsi que les determinants de leur variabilite. Deux cohortes de patients traites par amikacine ont ensuite ete analysees. L'une avait pour but de decrire les variables influencant l'atteinte d'une concentration maximale seuil jugeant de son efficacite. L'autre a permis de decrire sa pharmacocinetique et de produire un algorithme d'optimisation posologique via simulations. Les resultats de ces travaux ont montre que la fonction renale influencait l'atteinte de concentrations efficaces et remettent en cause l'utilisation du poids corporel total pour le calcul individuel des posologies d'amikacine. L'algorithme proposait des doses bien plus importantes que celles recommandees mais permettait l'atteinte des cibles therapeutiques dans plus 90% des cas. Un travail similaire a ete realise chez 27 patients recevant du cefepime sous hemofiltration continue et montre l'interet de la perfusion continue pour maximiser a la fois son efficacite et sa tolerance. Enfin, une modelisation de la pharmacocinetique pulmonaire et plasmatique de la tobramycine a ete menee chez 10 moutons places sous ventilation mecanique recevant soit de la tobramycine par voie intra-veineuse, soit par voie inhalee. Les resultats montrent que la voie inhalee serait une bonne alternative dans le traitement des pneumonies car limiterait alors son passage systemique a risque d'effets indesirables