Deficit de proteina Z de la coagulación y anticuerpos anti-proteina Z como factores de riesgo de recidiva trombotica arterial y venosa. Estudio prospectivo a largo plazo

Antecedentes: La proteina Z (PZ) es un cofactor de la coagulacion que unido a su proteasa activa (ZPI) forman el ultimo sistema anticoagulante descrito. Los modelos animales confirman que el deficit de PZ es trombofilico. El numero y calidad de los estudios clinicos ha sido insuficiente para constatar este hecho. Los anticuerpos anti-PZ descritos en patologia obstetrica nunca se habian testado en patologia trombotica vascular. Objetivos: El objetivo inicial fue investigar si el deficit de PZ se asociaba de manera independiente a trombosis vascular arterial y/o venosa en pacientes con un primer evento de debut. Investigamos tambien una probable relacion entre deficit de PZ y enfermedad arteriosclerotica. De manera prospectiva evaluamos si la concentracion plasmatica de proteina Z era estable a nivel intraindividual en pacientes con trombosis y finalmente investigamos si el deficit de PZ era un factor de riesgo independiente de recurrencia trombotica vascular. Respecto a los anticuerpos anti-PZ investigamos su existencia en pacientes con primer evento trombotico arterial y venoso respecto poblacion sana, asi como su correlacion con los niveles plasmaticos de PZ. De manera prospectiva evaluamos si los anticuerpos anti-PZ eran un factor de riesgo independiente de recidiva trombotica vascular. Metodos: En el ano 2004 se seleccionaron 116 pacientes con un primer episodio de trombosis arterial y/o venosa y 82 controles sanos. Se determino PZ mediante ELISA comercial y los anticuerpos anti-PZ con home-made ELISA. Se registraron los factores de riesgo para trombosis venosa y arterial, se obtuvieron los estudios de trombofilia en pacientes y se calculo el riesgo cardiovascular de manera objetiva mediante score Framingham. Los pacientes inicialmente incluidos realizaron en los siguientes anos los controles medicos periodicos por el proceso trombotico vascular por sus especialistas sin ninguna intervencion nuestra. En 2014 se realizo la visita de seguimiento final. El grupo control no se estudio prospectivamente. Se investigo la ocurrencia de recidiva trombotica, definida como aparicion de un evento tromboembolico en el mismo territorio vascular, arterial o venoso, que el inicial, independientemente del organo afecto. Se realizo extraccion para nueva determinacion de PZ y se realizo el indice tobillo-brazo en todos pacientes que completaron seguimiento. Resultados: La concentracion plasmatica de PZ fue menor en pacientes con debut trombotico arterial y/o venoso comparado con controles (1703 vs 2437 ng/ml, P=0,001). De los 69 pacientes (59,5%) con seguimiento analitico completo, la concentracion plasmatica media de PZ fue de 1593,2 ng/ml sin demostrarse diferencias (P=0,5) con el valor inicial de PZ. No se encontro correlacion entre la concentracion plasmatica de PZ y el intervalo temporal desde el debut trombotico hasta la determinacion en pacientes (P=0,55). No se observaron diferencias de concentracion plasmatica de PZ entre los scores de riesgo cardiovascular de Framingham (P=0,62), ni entre los pacientes con ITB normal respecto al patologico (P=0,11) ni entre aquellos con trombosis arterial con base ateromatosa respecto a otras etiologias (P=0,83). No se encontraron diferencias en la supervivencia libre de recidiva trombotica entre los pacientes con versus sin deficit de PZ ( 1000 ng/dl) (Kaplan-Meier P log-rank=0,58). En el total de controles y pacientes, 25 (12,6%) casos resultaron positivos para anticuerpos anti-PZ con una mayor proporcion del subtipo IgG en pacientes con trombosis arterial respecto venosa y controles (18%, 7%, 4,9% respectivamente, P=0,01). Se objetivo una correlacion negativa entre el titulo de anti-PZ IgG y la concentracion de PZ plasmatica (-0.26, P=0,001). No se encontraron diferencias en la supervivencia libre de recidiva trombotica arterial y/o venosa en los pacientes con versus sin positividad para anticuerpos anti-PZ (Kaplan-Meier P log-rank=0.54). Conclusiones: El deficit plasmatico de PZ es una variable independiente asociada a un primer evento trombotico vascular tanto arterial como venoso. La concentracion plasmatica de PZ es estable a largo plazo a nivel individual en adultos y no varia en relacion al proceso trombotico agudo ni en relacion a ningun factor de riesgo, en concreto arterial, ni de manera secundaria a enfermedad arteriosclerotica. No hemos demostrado que el deficit plasmatico de PZ sea un factor de riesgo independiente de recurrencia trombotica arterial ni venosa. Los anticuerpos anti-PZ son una variable asociada a trombosis vascular arterial con una correlacion inversa con el nivel plasmatico de PZ. No hemos demostrado que los anticuerpos anti-PZ sean un factor de riesgo independiente de recurrencia trombotica arterial ni venosa.