Implication du gène FHIT dans la régulation de l’invasion tumorale

Introduction : Dans de nombreux cancers, en particulier les cancers bronchopulmonaires, le gene FHIT (Fragile Histidine Triad) est la cible frequente d’anomalies conduisant a une diminution voire a une perte de l’expression de l’ARNm et de la proteine. Il a ete montre in vivo et in vitro que FHIT jouait un role de suppresseur de tumeur en favorisant l’apoptose et en diminuant la proliferation cellulaire. Cependant, les voies de signalisation impliquees sont encore mal connues. D’autre part, in vivo , l’inactivation de FHIT est correlee a l’agressivite des tumeurs et a la presence de metastase, ce qui suggere que FHIT pourrait etre egalement un suppresseur d’invasion tumorale. Le but de ce travail est de rechercher si FHIT joue un role fonctionnel dans le controle de la progression tumorale et en particulier si il regule le processus de migration/invasion des cellules tumorales. Methodes : L’expression du gene FHIT de cellules tumorales bronchiques invasives et non invasives est respectivement modulee positivement par transfection stable de cDNA et negativement par transfection transitoire de SiRNA. Les capacites invasives des cellules sont ensuite etudiees en chambre de Boyden. L’etude de l’influence de FHIT sur les molecules impliquees dans l’invasion et la migration est realisee par RT-PCR, Western Blot, zymographie et immunohistochimie. Resultats : Nous avons mis en evidence que la modulation de l’expression de FHIT sur des cellules tumorales bronchiques entraine une variation de leur capacite invasive, in vitro . En effet, lorsque l’expression de FHIT est augmentee par transfection de cDNA, la capacite invasive des cellules diminue et inversement, lorsque l’expression de FHIT est inhibee par transfection de SiRNA, les cellules sont plus invasives. La regulation des capacites invasives des cellules tumorales par FHIT est correlee a des modifications de l’expression de certaines molecules d’adherence intercellulaire, MMPs et molecules du cytosquelette telles que la vimentine. Conclusions : Ces resultats ontrent l’implication de FHIT dans la regulation des capacites infiltrantes des cellules tumorales et font de lui un candidat ideal a la fonction de gene suppresseur d’invasion. Travail soutenu par la Region Champagne-Ardenne et le Comite de la Marne de la Ligue contre le Cancer